多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）是一種全球范圍內(nèi)廣泛存在的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，目前全球約有250萬患者深受其害。該疾病的核心病理特征是免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，對(duì)髓鞘發(fā)起攻擊，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)出現(xiàn)障礙，最終可能引發(fā)不可逆的功能障礙。MS的發(fā)病原因較為復(fù)雜，涉及多種因素，包括環(huán)境因素、遺傳關(guān)聯(lián)以及免疫因素等，然而其確切的發(fā)病原因至今仍未完全明確。近年來，陸續(xù)有研究報(bào)道在MS病人的血清中均檢測(cè)到Kir4.1抗體的存在，并且在疾病的復(fù)發(fā)期和緩解期，該抗體的水平也存在明顯差異。這一現(xiàn)象提示Kir4.1抗體可能是一種可用于診斷MS病人的生化標(biāo)志物。但是，關(guān)于Kir4.1在MS發(fā)病過程中究竟發(fā)揮了何種具體的病理作用，一直以來都尚未得到明確的解答。在臨床研究中，觀察到MS病灶區(qū)域存在大量少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（Oligodendrocyte Progenitor Cells，OPCs）的浸潤現(xiàn)象。然而，這些OPCs向成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化過程卻受到嚴(yán)重阻礙，從而導(dǎo)致再生髓鞘的結(jié)構(gòu)較為薄弱，且功能也不夠完善。因此，深入探究OPCs增殖與分化的調(diào)控機(jī)制，將有助于從細(xì)胞層面為MS的髓鞘再生提供全新的治療思路。
6月5日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、松江研究院雙聘PI童小萍研究團(tuán)隊(duì)，攜手中科院腦智卓越中心龔能研究團(tuán)隊(duì)以及附屬仁濟(jì)醫(yī)院管陽太研究團(tuán)隊(duì)，在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Advanced Science上在線發(fā)表了一篇題為“Activation of Kir4.1 Channels by 2-D08 Promotes Myelin Repair in Multiple Sclerosis”的最新研究成果。該研究借助實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE）小鼠模型，首次揭示了脊髓腹側(cè)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPCs）的Kir4.1通道功能特異性受損是阻礙髓鞘修復(fù)的關(guān)鍵機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)通過運(yùn)用熱漂移實(shí)驗(yàn)（Thermal Shift Assay，TSA）與電生理驗(yàn)證相結(jié)合的方法，篩選出了一種名為2-D08的小分子化合物。該小分子能夠特異性地結(jié)合Kir4.1蛋白，并顯著增強(qiáng)OPCs中Kir4.1通道的電流。在小鼠以及狨猴的MS模型實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)2-D08通過靶向激活Kir4.1通道，能夠顯著減輕脊髓的脫髓鞘病變。其神經(jīng)保護(hù)作用主要源于促進(jìn)FYN酪氨酸激酶的磷酸化，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟以及髓鞘的再生，最終達(dá)到改善運(yùn)動(dòng)功能的效果。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)2-D08對(duì)髓鞘的修復(fù)能力相較于現(xiàn)有的修正藥物“復(fù)彼能”展現(xiàn)出更強(qiáng)的效應(yīng)，并且在治療過程中并未伴有癲癇樣副作用的出現(xiàn)。這一研究不僅明確了Kir4.1通道在MS發(fā)病過程中所占據(jù)的核心地位，而且表明2-D08作為首個(gè)具有腦滲透性和Kir4.1選擇性的候選藥物，有望靶向MS神經(jīng)損傷的起源，成為一種突破性的疾病修飾治療策略。
在該項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)綜合應(yīng)用了小鼠轉(zhuǎn)基因技術(shù)、非人靈長類模式動(dòng)物、可視化全細(xì)胞膜片鉗記錄、透射電鏡、在體行為學(xué)分析等多項(xiàng)先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)手段。通過靶向OPCs的Kir4.1鉀離子通道，成功改善了MS模型小鼠和狨猴的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能，為MS疾病的臨床藥物開發(fā)以及治療應(yīng)用開辟了新的思路和策略，具有重要的科學(xué)意義和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
插圖為該研究的藝術(shù)化圖解。EAE小鼠及狨猴發(fā)生嚴(yán)重的軸突脫髓鞘損傷，2-D08通過激活OPCs鉀離子通道Kir4.1，使得受損髓鞘得以修復(fù)，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能的改善。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、松江研究院雙聘PI童小萍研究員、中科院腦智卓越中心龔能研究員及附屬仁濟(jì)醫(yī)院浦南分院管陽太主任為本文共同通訊作者，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生劉明東、金盛宇和附屬兒童醫(yī)學(xué)中心付欣博士、附屬仁濟(jì)醫(yī)院謝沖醫(yī)師為本文的共同第一作者。該研究得到了國家科技部2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委、上海市教委、上海市科委、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院高水平創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)等項(xiàng)目課題的資助。
