近日，著名學(xué)術(shù)期刊Advanced Materials在線發(fā)表了上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院宋海云研究員團(tuán)隊(duì)題為Multiplex Methionine Modulating Hydrogel for Cancer Metabolic Therapy的研究成果。該研究設(shè)計(jì)和構(gòu)建了一種甲硫氨酸多元調(diào)控水凝膠（Multiplex Methionine Modulating Hydrogel, 3M Gel），通過(guò)干預(yù)腫瘤細(xì)胞外甲硫氨酸攝取和細(xì)胞內(nèi)甲硫氨酸代謝，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡，重塑腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并克服腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的耐藥性，為腫瘤代謝治療提供了新策略。
圖1 甲硫氨酸多元調(diào)控水凝膠介導(dǎo)的腫瘤代謝治療策略示意圖。
圖片來(lái)源：Adv. Mater.
與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞對(duì)甲硫氨酸的需求顯著增加，并通過(guò)高表達(dá)L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（LAT）來(lái)增強(qiáng)外源性甲硫氨酸的攝取。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為甲硫氨酸代謝的關(guān)鍵產(chǎn)物，通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)、支持多胺合成以及介導(dǎo)免疫逃逸，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。然而，鑒于正常細(xì)胞也需要甲硫氨酸代謝介導(dǎo)的多種功能，系統(tǒng)性地剝奪甲硫氨酸以限制SAM可能會(huì)引起嚴(yán)重的副作用。為此，研究人員開(kāi)發(fā)了一種應(yīng)用于腫瘤局部的甲硫氨酸多元調(diào)控技術(shù)，利用腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性水凝膠同時(shí)裝載了靶向腫瘤細(xì)胞的載藥納米粒子和游離藥物，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)甲硫氨酸代謝和細(xì)胞外甲硫氨酸攝取的精準(zhǔn)干預(yù)。此研究利用聚己內(nèi)酯-腙鍵-聚乙二醇（PCL-Hyd-PEG）納米載體的自組裝特性在其疏水性內(nèi)核中負(fù)載了小分子抑制劑PF9366和腺苷二醛（ADOX），進(jìn)一步在表面修飾同源腫瘤細(xì)胞膜和低pH插入肽（pHLIP），使納米粒子特異性地靶向腫瘤細(xì)胞（而非基質(zhì)細(xì)胞/免疫細(xì)胞），用于級(jí)聯(lián)性阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)甲硫氨酸代謝過(guò)程中的兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。隨后，將載藥納米粒子與LAT抑制劑JPH203共同封裝于一種對(duì)活性氧（ROS）敏感的水凝膠中，形成3M Gel。在腫瘤微環(huán)境中，3M Gel可以響應(yīng)高濃度的ROS水平逐漸分解，釋放JPH203和納米粒子。JPH203通過(guò)抑制LAT阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)外源性甲硫氨酸的攝取；納米粒子被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后響應(yīng)內(nèi)含體的酸性環(huán)境解體并釋放PF9366和ADOX，干擾細(xì)胞內(nèi)甲硫氨酸代謝。這種協(xié)同作用降低了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的甲硫氨酸和SAM水平，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），激活T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)（圖1）。
在三陰性乳腺癌小鼠模型中，局部注射的3M Gel有效地限制了腫瘤細(xì)胞中的SAM生成和組蛋白甲基化水平，刺激ICD發(fā)生，促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞成熟，增強(qiáng)殺傷性T細(xì)胞浸潤(rùn)和活化，顯著地抑制了腫瘤進(jìn)展。通過(guò)重塑腫瘤免疫微環(huán)境，3M Gel進(jìn)一步克服了三陰性乳腺癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物PD-1抗體的耐藥性，因而將其與PD-1抗體聯(lián)用后取得了更好的治療效果。此外，在肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌小鼠模型中，3M Gel均展示了類似的抗腫瘤功效，表明它對(duì)各種實(shí)體瘤治療具有廣泛的適用性。這項(xiàng)研究提出了一種創(chuàng)新性的甲硫氨酸多元調(diào)控策略，為腫瘤精準(zhǔn)代謝療法提供了新的思路。
上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院宋海云研究員和博士后郭道霞為該論文的通訊作者，上海交通大學(xué)博士研究生馬思語(yǔ)、朱玟為該論文的并列第一作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金、上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)和中國(guó)博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
