6月3日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄒強(qiáng)團(tuán)隊(duì)等在Nature Cell Biology雜志在線發(fā)表了題為“Lactate dehydrogenase B facilitates disulfidptosis and exhaustion of tumour-infiltrating CD8+T cells”的研究論文。該研究揭示乳酸脫氫酶B（LDHB）促進(jìn)雙硫死亡（disulfidptosis）以介導(dǎo)腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞耗竭的分子機(jī)制，表明LDHB是腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞的免疫代謝檢查點(diǎn)，提示靶向LDHB可以提高癌癥免疫治療效果。
氧化應(yīng)激是惡性腫瘤的典型特征，癌細(xì)胞通過激活谷胱甘肽（GSH）合成通路維持還原狀態(tài)以清除過量ROS1。xc?系統(tǒng)（由SLC7A11和SLC3A2組成的異源二聚體轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物）是GSH合成的關(guān)鍵調(diào)控系統(tǒng)，其中SLC7A11介導(dǎo)的胱氨酸攝取對維持GSH合成至關(guān)重要，抑制SLC7A11可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡2。最新研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖剝奪時(shí)，SLC7A11過表達(dá)會導(dǎo)致二硫化物累積，進(jìn)而觸發(fā)一種新型細(xì)胞死亡方式—雙硫死亡3。這表明SLC7A11具有調(diào)控氧化還原穩(wěn)態(tài)和程序性死亡的雙重功能，但其在腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫調(diào)節(jié)作用仍有待深入闡明。
CD8+ T細(xì)胞作為抗腫瘤免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，在TME中因持續(xù)抗原刺激而呈現(xiàn)耗竭表型4。TME中的多種代謝應(yīng)激通過不同機(jī)制抑制CD8+ T細(xì)胞功能：缺氧通過誘導(dǎo)線粒體功能障礙促進(jìn)T細(xì)胞耗竭5；乳酸積累抑制CD8+ T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能6；CD36介導(dǎo)的脂肪酸攝取引發(fā)脂質(zhì)過氧化和鐵死亡7，進(jìn)而削弱其抗腫瘤能力。然而，TME中的雙硫死亡介導(dǎo)的二硫鍵應(yīng)激對CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤功能的作用機(jī)制亟待研究。
研究團(tuán)隊(duì)通過整合多組學(xué)數(shù)據(jù)、臨床癌癥患者標(biāo)本及小鼠移植瘤模型等，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤耗竭CD8+ T細(xì)胞的雙硫死亡水平顯著上調(diào)；通過遺傳學(xué)手段限制胱氨酸的攝取可顯著降低腫瘤浸潤C(jī)D8+ T細(xì)胞的雙硫死亡水平，并有效改善其耗竭狀態(tài)，從而提高其抗腫瘤免疫應(yīng)答水平；利用條件性基因敲除小鼠證實(shí)，G6PD活性缺失導(dǎo)致NADPH生成障礙，進(jìn)而促進(jìn)雙硫死亡；通過蛋白質(zhì)組學(xué)篩選結(jié)合免疫共沉淀驗(yàn)證，鑒定LDHB與G6PD直接結(jié)合，進(jìn)而抑制G6PD二聚體形成并降低其催化活性，從而促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的雙硫死亡；遺傳學(xué)干預(yù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，特異性干預(yù)LDHB可有效逆轉(zhuǎn)CD8+ T細(xì)胞的雙硫死亡及耗竭水平；機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤耗竭CD8+ T細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子STAT3可促進(jìn)LDHB表達(dá)，以介導(dǎo)LDHB-G6PD相互作用并限制G6PD活性。本研究首次闡明STAT3-LDHB-G6PD信號軸在調(diào)控CD8+ T細(xì)胞雙硫死亡及耗竭中的重要作用，為開發(fā)基于靶向干預(yù)LDHB的腫瘤免疫治療新策略提供了重要理論依據(jù)。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后萬杰、河北大學(xué)附屬醫(yī)院史建紅、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院施敏和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院黃海燕為文章的共同第一作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄒強(qiáng)、河北大學(xué)附屬醫(yī)院李靖華、山東中醫(yī)藥大學(xué)李霞和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崔心剛為文章的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金杰青、重點(diǎn)項(xiàng)目支持。
