今天,，國際人類遺傳學研究領(lǐng)域的頂級學術(shù)期刊《The American Journal of Human
Genetics》（《美國人類遺傳學雜志》）網(wǎng)絡(luò)版先行刊發(fā)了由我院王鑄鋼教授領(lǐng)銜的課題組完成的一項最新研究成果??《成纖維生長因子9基因錯義突變導致多發(fā)性骨性連接綜合征》,。
多發(fā)性骨性連接綜合征（SYNS）是一類骨關(guān)節(jié)發(fā)育不全綜合征,，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。其主要臨床表現(xiàn)為短指（趾）畸形,，指（趾）關(guān)節(jié),、腕（跗）關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)等多處關(guān)節(jié)強直或融合,，嚴重影響患者的生活質(zhì)量,。長期以來，人們一直認為該綜合征由位于17號染色體的NOG或位于20號染色體的生長分化因子5（GDF5）基因突變所致,。課題組于2004年在我國青海省發(fā)現(xiàn)了一個由五代共56人組成的SYNS大家系,。在征得家族成員同意后，課題組先后兩次赴青海進行調(diào)研及樣本采集工作,。經(jīng)附屬瑞金醫(yī)院骨科及放射科專家的檢查會診，發(fā)現(xiàn)該家族成員中共有12人患有不同程度的多發(fā)性骨關(guān)節(jié)融合,，如此規(guī)模的家系樣本在遺傳學研究領(lǐng)域?qū)崒匐y得,。課題組通過系統(tǒng)的遺傳學分析及基因突變檢測，首先排除了已知的NOG或GDF5基因突變導致該家系成員患病的可能性,。在國家人類基因組南方研究中心的配合下,，課題組對該家系樣本進行了全基因組掃描和單倍型分析，在國際上首次發(fā)現(xiàn)成纖維細胞生長因子9（FGF9）基因的突變是導致該家族SYNS的元兇。研究發(fā)現(xiàn)FGF9基因的突變位于其第99位遺傳密碼子,，導致FGF9第99位的絲氨酸（S）被天冬酰胺（N）所取代（S99N）,。研究表明體外培養(yǎng)的細胞株能正常表達和分泌突變的FGF9，但與正常FGF9
相比,，突變體與其細胞膜表面受體的結(jié)合能力幾近喪失,，致使細胞內(nèi)相關(guān)信號通路不能激活，使骨髓間充質(zhì)干細胞或肋軟骨細胞的增殖速率減慢,，促進軟骨細胞分化,、抑制成骨細胞活性及細胞外基質(zhì)鈣化的作用減弱，并最終導致骨關(guān)節(jié)融合,。FGF9是一種由208個氨基酸組成的分泌性糖蛋白,，在人類胚胎早期發(fā)育、骨關(guān)節(jié)形成及腫瘤發(fā)生中具有重要作用,。但該基因突變導致人類遺傳病的發(fā)生揭示出FGF9在人類骨關(guān)節(jié)發(fā)育中的重要作用,，對骨關(guān)節(jié)發(fā)育機制研究、骨關(guān)節(jié)疾病的診療防治等都具有十分重要的意義,。
該項研究成果由基礎(chǔ)醫(yī)學院王鑄鋼教授領(lǐng)銜,，共同第一作者吳曉林博士和顧鳴敏教授聯(lián)合附屬瑞金醫(yī)院、中科院上海生命科學院??交大醫(yī)學院健康科學研究所,、國家人類基因組南方研究中心,、上海南方模式生物研究中心等單位的數(shù)十位科研人員經(jīng)過5年協(xié)作攻關(guān)共同完成。期間,，課題組先后獲得了國家自然科學杰出青年基金,、國家自然科學基金、“十一五”科技支撐計劃重點項目,、上海市科委研究項目,、上海市教委E-研究院等的資助。
?。ㄉ蠄D1為遺傳病家系及臨床主要特征,；圖2為突變基因（S99N）的定位及分子模擬圖。）
