近日，上海交通大學醫(yī)學院肖澤宇課題組在納米科學領域知名期刊《納米快報》（Nano Letters，影響因子12.08）上發(fā)表了題為CuS Nanoparticles as a Photodynamic Nanoswitch for Abrogating Bypass Signaling to Overcome Gefitinib Resistance的研究成果。該研究提出了一種新穎的光動力納米治療策略，能夠通過局部光照特異性升高腫瘤內的活性氧水平，從而簡便、安全、可控地克服了非小細胞肺癌中由于旁路激活導致的吉非替尼耐藥問題。
肺癌是嚴重威脅人類生命的惡性腫瘤之一，我國每年都有將近50萬患者死于肺癌，其中約85%的患者為非小細胞肺癌。靶向治療是除放、化療外非小細胞肺癌的重要治療手段之一，約40%的患者受益于靶向治療。作為第一個被批準用于晚期非小細胞肺癌治療的靶向藥物，吉非替尼自上市以來臨床療效顯著，但幾乎所有患者都會在接受治療9-12月后發(fā)產生耐藥。旁路信號激活是引起吉非替尼耐藥的主要原因之一。為克服由旁路激活產生的耐藥，目前的方法主要利用針對激活的旁路信號開發(fā)單克隆抗體和小分子抑制劑。但在臨床應用中，這些抗體和小分子抑制劑必須在患者存在相應旁路激活時才能使用，具有適用性窄的缺點。另外，抗體和小分子抑制劑篩選制備過程復雜，且系統(tǒng)給藥后其在正常組織中也存在滯留和分布，對正常組織細胞的相應信號通路產生抑制，引起非靶標副作用。因此，亟需一種既簡單又具特異性的策略來克服旁路激活引起的吉非替尼耐藥。
針對這一難題，肖澤宇課題組開發(fā)了一種光動力納米開關，可在腫瘤局部下調激活的旁路信號并最終克服吉非替尼耐藥。該光動力納米開關主要由硫化銅納米粒組成，其在進入體內后能在腫瘤部位大量富集；在近紅外激光照射下，該納米粒將光能轉化為熱能，促進銅離子的釋放，加速類芬頓反應和哈伯-韋斯反應的進行而在腫瘤內產生大量活性氧；活性氧可以作為信號分子抑制引起耐藥的旁路信號通路，進而增加了耐藥腫瘤對吉非替尼的敏感性。在兩種由旁路激活導致吉非替尼耐藥的腫瘤動物模型中，均證實了光動力納米策略對旁路信號的滅活作用、及克服吉非替尼耐藥的顯著效果。此外，該光動力納米開關僅在激光照射的腫瘤部位局部升高活性氧水平，從而避免了對正常組織的損傷，使得該策略簡單、安全、可控。
上海交通大學基礎醫(yī)學院博士生顧夏菁、仇媛媛和碩士生藺淼為該論文的共同第一作者。上海交通大學醫(yī)學院肖澤宇教授和復旦大學藥學院陸偉教授為該論文的共同通訊作者。該工作得到上海市轉化醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心陳紅專教授，徐璐副研究員的指導和幫助。該研究獲得國家自然科學基金項目等資助；并得到上海交通大學醫(yī)學院基礎臨床協(xié)同研究中心、上海市轉化醫(yī)學中心的平臺支持。
全文鏈接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.nanolett.9b01065
