2023年5月，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊JAMA-Journal of the American Medical Association在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心陳子江院士、孫贇教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院共同完成的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究成果“Prednisone vs Placebo and Live Birth in Patients With Recurrent Implantation Failure Undergoing In Vitro Fertilization”。
研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試管嬰兒助孕后發(fā)生反復(fù)種植失敗的患者，口服強(qiáng)的松不能改善其活產(chǎn)率，反而可能增加生化妊娠丟失和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。
近年來(lái)，不孕癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，我國(guó)育齡人群不孕不育的發(fā)生率已從2007年的12%攀升至2020年的18%。輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）是不孕不育的有效治療手段，在全球廣泛應(yīng)用。至今，ART技術(shù)發(fā)展40余年，盡管已取得許多里程碑式的進(jìn)展，但仍有超過(guò)50%-60%的IVF周期發(fā)生胚胎種植失敗。反復(fù)種植失敗（recurrent implantation failure，RIF）發(fā)生率約10%-20%，目前臨床尚無(wú)明確有效的治療措施，給患者及家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和身心創(chuàng)傷，是臨床醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)，也是輔助生殖領(lǐng)域亟待解決的重點(diǎn)及難點(diǎn)問(wèn)題。
基礎(chǔ)研究提示子宮內(nèi)膜免疫功能紊亂可能是導(dǎo)致反復(fù)種植失敗的原因之一，因此，RIF患者的免疫治療成為當(dāng)前的學(xué)界關(guān)注熱點(diǎn)。強(qiáng)的松具有廣譜的免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用，是反復(fù)種植失敗患者首選的免疫治療藥物，臨床使用普遍。雖然目前尚缺乏足夠的臨床證據(jù)明確強(qiáng)的松治療反復(fù)種植失敗的有效性；但是根據(jù)2020年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)的調(diào)查顯示，約超過(guò)半數(shù)的臨床醫(yī)生會(huì)對(duì)反復(fù)種植失敗的患者提供免疫治療。基于此，陳子江院士、孫贇教授團(tuán)隊(duì)牽頭開(kāi)展了多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，以明確口服強(qiáng)的松10mg/天能否改善反復(fù)種植失敗患者的妊娠結(jié)局。
研究歷時(shí)4年，納入全國(guó)8家生殖醫(yī)學(xué)中心的715例反復(fù)種植失敗患者，按照1：1隨機(jī)分配至強(qiáng)的松組或安慰劑組，自?xún)鋈谂咛ヒ浦仓芷趦?nèi)膜準(zhǔn)備起始日開(kāi)始服用研究藥物（強(qiáng)的松10mg或相匹配的安慰劑）至孕12周。研究使用ART周期成功率的“金標(biāo)準(zhǔn)”——活產(chǎn)率作為主要結(jié)局指標(biāo)，次要結(jié)局指標(biāo)包括生化妊娠率、胚胎種植率、臨床妊娠率、妊娠丟失率，同時(shí)關(guān)注孕產(chǎn)期并發(fā)癥、新生兒出生體重、出生缺陷等安全性指標(biāo)。
研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在主要分析集（意向性分析集）中，強(qiáng)的松組與安慰劑組活產(chǎn)率相仿（37.8% vs.38.8%，P=0.78）。符合方案集的分析與意向性分析結(jié)果一致。使用多因素回歸矯正潛在混雜因素后，強(qiáng)的松的使用與活產(chǎn)率亦無(wú)顯著相關(guān)性。然而，強(qiáng)的松組生化妊娠丟失率（17.3% vs.9.9%，P=0.04）、早產(chǎn)率（11.8% vs. 5.5%，P=0.04）顯著高于安慰劑組，而妊娠劇吐發(fā)生率顯著低于安慰劑組（0.6% vs. 4.9%，P=0.04）。兩組的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、孕產(chǎn)期并發(fā)癥、出生缺陷和其他不良事件的發(fā)生率以及新生兒出生體重均無(wú)顯著差異。
本研究是全球首個(gè)探究強(qiáng)的松治療反復(fù)種植失敗有效性的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。選題聚焦當(dāng)前臨床痛點(diǎn)，通過(guò)大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究設(shè)計(jì)，明確了口服強(qiáng)的松不能提高反復(fù)種植失敗患者的活產(chǎn)率，反而可能增加生化妊娠丟失和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。該研究結(jié)果提示：不應(yīng)常規(guī)推薦強(qiáng)的松10 mg用于反復(fù)種植失敗患者的治療。
該研究結(jié)果挑戰(zhàn)了目前臨床使用強(qiáng)的松治療反復(fù)種植失敗的應(yīng)用價(jià)值，具有改變臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義。在JAMA投稿過(guò)程中，該研究嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)、科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析和合理的結(jié)果討論得到了主審和審稿專(zhuān)家的認(rèn)可，并指出該研究結(jié)果的發(fā)表不僅為數(shù)百萬(wàn)反復(fù)種植失敗患者的臨床診療決策提供了高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)；同時(shí)對(duì)于目前反復(fù)種植失敗的經(jīng)驗(yàn)性治療亂象也將起到警示作用，尤其對(duì)于成本高昂、風(fēng)險(xiǎn)效益不明確的免疫治療方法，在有大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確藥物療效和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之前，不應(yīng)作為常規(guī)推薦。
本論文的共同第一作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院孫贇教授、山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院崔琳琳教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院路瑤博士、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院譚季春教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院董曦主任、山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院倪天翔博士；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院孫贇教授、陳子江院士為共同通訊作者。
通訊作者介紹
陳子江
中國(guó)科學(xué)院院士，發(fā)展中國(guó)家科學(xué)院院士
教授，博士生導(dǎo)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院首席專(zhuān)家
上海市輔助生殖與優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任
山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院首席專(zhuān)家
國(guó)家輔助生殖與優(yōu)生工程技術(shù)研究中心主任
教育部生殖內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任
國(guó)際生殖學(xué)會(huì)聯(lián)盟（IFFS）常務(wù)理事、秘書(shū)長(zhǎng)，IFFS駐WHO特使
先后主持國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、973項(xiàng)目、863計(jì)劃、國(guó)自然重點(diǎn)等課題；獲國(guó)家發(fā)明獎(jiǎng)，國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)，全國(guó)創(chuàng)新?tīng)?zhēng)先獎(jiǎng)，談家楨生命科學(xué)成就獎(jiǎng)等；學(xué)術(shù)成果發(fā)表在NEJM、Lancet、Nature、Science、Cell、Nature Genetics、PNAS等雜志；主編《婦產(chǎn)科學(xué)》、《生殖內(nèi)分泌學(xué)》等專(zhuān)業(yè)論著10余部。
第一/共同通訊作者介紹
孫贇
主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師
上海市領(lǐng)軍人才，上海工匠
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖中心主任
上海醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員
上海市人類(lèi)輔助生殖技術(shù)質(zhì)量控制中心主任
國(guó)家輔助生殖技術(shù)質(zhì)量控制專(zhuān)家組成員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)委員
近5年主持國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等國(guó)家級(jí)、省部級(jí)課題15項(xiàng)。在NEJM、Lancet、JAMA、PNAS等國(guó)際期刊發(fā)表論文100余篇。以第一完成人獲得上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、五洲女子科技獎(jiǎng)臨床醫(yī)學(xué)科研創(chuàng)新獎(jiǎng)。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院建于1844年，是一所集醫(yī)療、教學(xué)、科研于一體的綜合性三級(jí)甲等醫(yī)院。1992年組建上海市人類(lèi)精子庫(kù)，2001年成立生殖醫(yī)學(xué)中心，目前開(kāi)展涵蓋所有不孕不育與優(yōu)生優(yōu)育診療技術(shù)項(xiàng)目，年門(mén)診量突破40萬(wàn)人次，居上海市首位。每年實(shí)施試管嬰兒周期數(shù)近1萬(wàn)，臨床妊娠率居國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。
附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心目前已搭建了完善的學(xué)科平臺(tái)，2009年?duì)款^建立上海交通大學(xué)不孕不育專(zhuān)病診治中心；2010年建立上海市輔助生殖與優(yōu)生技術(shù)中心；2012年建立上海市科委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室“上海市輔助生殖與優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”；2013年成為國(guó)家輔助生殖與優(yōu)生工程技術(shù)研究中心上海分中心，同年建立上海市教委輔助生殖與優(yōu)生新技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心；2014年建立上海市人類(lèi)輔助生殖技術(shù)培訓(xùn)基地；2018年建立上海市人類(lèi)輔助生殖技術(shù)質(zhì)量控制中心；2021年成為國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心上海分中心，同年經(jīng)上海市衛(wèi)健委批準(zhǔn)建立上海市生育力保護(hù)與重建中心，并建立上海市醫(yī)學(xué)倫理實(shí)踐基地-生殖倫理培訓(xùn)與實(shí)踐基地。
附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心2019年1月成為國(guó)內(nèi)首家通過(guò)DNV GL&RTAC輔助生殖專(zhuān)項(xiàng)國(guó)際認(rèn)證的中心；2021年又啟動(dòng)輔助生殖技術(shù)與區(qū)塊鏈技術(shù)創(chuàng)新融合的成果MyBaby項(xiàng)目，是目前行業(yè)內(nèi)唯一結(jié)合了國(guó)際第三方DNV數(shù)據(jù)認(rèn)證與區(qū)塊鏈技術(shù)的落地應(yīng)用，以更高質(zhì)量的臨床診療技術(shù)滿(mǎn)足患者需求，為國(guó)內(nèi)和國(guó)際患者提供更加安全優(yōu)質(zhì)的生殖醫(yī)療服務(wù)。
