
上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群院士牽頭,,聯(lián)合首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心,、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院,、中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心和中南大學附屬湘雅醫(yī)院等全國視網(wǎng)膜母細胞瘤診療中心,開展全球首個視網(wǎng)膜母細胞瘤眼動脈介入化療的多中心前瞻性隨機對照研究,,這項歷時十年的研究表明,,眼動脈超選擇介入化療顯著提高視網(wǎng)膜母細胞瘤晚期患兒保眼率,,同時顯著降低化療的全身副作用。研究結果近日發(fā)表于柳葉刀子刊-《The Lancet Child & Adolescent Health》,。
研究背景
視網(wǎng)膜母細胞瘤是兒童眼內(nèi)最常見的惡性腫瘤,,95%發(fā)生于3歲以下嬰幼兒,可致盲,、致殘,、甚至致死,是兒童眼病中性質(zhì)最嚴重,、危害最大的一種疾病,,2019年國家五部委將其確立為兒童首批救治管理的十大重大疾病之一。
眼球摘除聯(lián)合外放射治療曾是視網(wǎng)膜母細胞瘤的一線治療方案,,患兒不僅失去眼球,,而且外放射治療可導致患兒發(fā)生第二惡性實體腫瘤、以及眶面部發(fā)育不全等嚴重副作用,。上世紀90年代末,,“長春新堿+依托泊苷+卡鉑”全身靜脈化療方案應用于視網(wǎng)膜母細胞瘤治療,實現(xiàn)了從摘除眼球到保眼治療的轉變,。但全身靜脈化療的眼內(nèi)藥物濃度低,,腫瘤復發(fā)率高,眼球摘除率仍居高不下,;同時全身靜脈化療毒副作用大,,患兒易發(fā)生骨髓抑制、肺部感染等嚴重并發(fā)癥,。為解決這一臨床難題,,范先群院士團隊開展視網(wǎng)膜母細胞瘤眼動脈超選擇介入化療,經(jīng)股動脈插管,,經(jīng)過腹主動脈-胸主動脈-頸總動脈-頸內(nèi)動脈,,應用0.43mm微導絲引導0.57mm微導管插入眼動脈,化療藥物經(jīng)導管進入眼動脈后,,經(jīng)視網(wǎng)膜中央動脈進入瘤體內(nèi),。對年齡在3月以下或眼動脈直徑小于0.65mm的患兒,開展球囊擴張阻斷術介入化療,;對眼動脈變異患者,,開展頸外動脈旁路插管術介入化療,建立視網(wǎng)膜母細胞瘤眼動脈介入化療體系,。視網(wǎng)膜母細胞瘤的眼動脈介入化療,,藥物用量小,眼內(nèi)局部藥物濃度高,對腫瘤的殺傷作用強,,全身毒副作用小,。然而,眼動脈介入化療等手術難度高,,可能導致眼動脈狹窄或閉塞,、視網(wǎng)膜脈絡膜萎縮等嚴重并發(fā)癥。
由于眼動脈超選擇介入化療開展時間較短,,缺乏循證醫(yī)學證據(jù),,國際上關于視網(wǎng)膜母細胞瘤的眼動脈介入化療和全身靜脈化療的治療方案選擇上,一直存在較大爭議,,也給臨床醫(yī)師帶來很大的困惑,。
為解決臨床難題和國際爭議,范先群院士帶領團隊迎難而上,,在2013年國家衛(wèi)生行業(yè)專項的支持下,,國際上首個開展視網(wǎng)膜母細胞瘤眼動脈介入化療有效性、安全性的前瞻性多中心RCT研究,。該研究歷時近十年,,為視網(wǎng)膜母細胞瘤治療方案制定提供高等級循證醫(yī)學證據(jù)。
研究結果
該研究是一項開放標簽,、多中心,、隨機對照的臨床試驗,在北京,、上海,、廣州和長沙等6家醫(yī)院進行。研究主要納入新發(fā)單側視網(wǎng)膜母細胞瘤D期或E期,、無臨床高危因素患兒,,隨機分為眼動脈介入化療組或全身靜脈化療組,每4周完成一次動脈或靜脈化療周期,。主要終點為2年無進展保眼率,,次要重點為患兒的生存率,、客觀緩解率和復發(fā)率,,并記錄可能與治療相關的主要不良事件。該研究納入符合條件的視網(wǎng)膜母細胞瘤患兒的中位年齡23.6個月(IQR 14.0 ~ 31.9個月),,中位隨訪時間為35.8個月(IQR 28.4 - 43.0個月),。研究結果顯示,眼動脈介入化療組2年無進展保眼率為53%,,靜脈化療組為27%,,眼動脈介入化療組的總體保眼率顯著高于靜脈化療組。


眼動脈介入化療組和靜脈化療組總體生存率無顯著差異,復發(fā)率無顯著差異,。眼動脈介入化療組的客觀緩解率顯著高于靜脈化療組,。

安全性終點方面,兩組均未發(fā)生致死性嚴重并發(fā)癥,。最常見的全身并發(fā)癥為骨髓抑制,,眼動脈介入化療使骨髓抑制發(fā)生率由靜脈化療的70%降低至51%,且嚴重程度顯著下降(p=0.0070),。玻璃體出血,、白內(nèi)障和上瞼下垂等局部并發(fā)癥的發(fā)生率兩組間無顯著差異,介入化療導致眼動脈閉塞的發(fā)生率為3%,。

結論
國際上首個視網(wǎng)膜母細胞瘤眼動脈介入化療的有效性和安全性RCT研究表明,,眼動脈介入化療在不影響總體生存率的前提下,較之靜脈化療顯著提高晚期視網(wǎng)膜母細胞瘤患兒保眼率,,顯著降低全身并發(fā)癥,。眼動脈介入化療可作為單側晚期視網(wǎng)膜母細胞瘤患兒的首選治療方案。
上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群院士是該研究項目的總負責人,,為該文的最后通訊作者,。上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科賈仁兵教授、首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院趙軍陽教授,、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心張靖教授,、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院季迅達主任、中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心楊新吉主任和中南大學附屬湘雅醫(yī)院譚佳主任等為共同通訊作者,。上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科文旭洋博士是第一作者,,范佳燕副主任醫(yī)師、金眉副主任醫(yī)師,、姜華博士,、李家愷博士和韓明磊副主任醫(yī)師為共同第一作者。
通訊作者

范先群院士
中國工程院院士,,長江學者特聘教授,,眼科學專家,上海交通大學講席教授,,中國醫(yī)學科學院學術咨詢委員會學部委員?,F(xiàn)任上海交通大學副校長、上海交通大學醫(yī)學院院長,,上海市眼眶病眼腫瘤重點實驗室主任,,上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科學科帶頭人。兼任亞太眼腫瘤眼病理學會主席,,國際眼科科學院院士,,英國皇家眼科學院院士和愛丁堡皇家外科學院榮譽院士,。主持國家自然科學基金基礎科學中心項目、重大項目和重點項目,、國家重點研發(fā)計劃,、863計劃、國家衛(wèi)生行業(yè)專項等科研項目,。通訊作者在Cell Stem Cell,、Mol Cell、Sci Adv,、Ophthalmology等發(fā)表SCI 論文200多篇,主持制定指南9項,,授權專利26個,實現(xiàn)成果轉化4項,。第一完成者獲國家科技進步二等獎2項,、上海市科技進步一等獎3項,獲何梁何利科技進步獎,,亞太眼科科學院首屆創(chuàng)新者大獎,、亞太眼科最高學術成就獎De Ocampo Lecture獎。
第一作者

文旭洋博士
上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科主治醫(yī)師,,主攻眼腫瘤和眼部血管性疾病臨床與基礎研究,。入選上海市“醫(yī)苑新星”,主持國家自然基金2項,、上海市衛(wèi)生行業(yè)專項1項,,參與國家衛(wèi)生行業(yè)專項和申康重大臨床研究。以第一和通訊作者(含共同)在Lancet Child Adolesc Health, Ophthalmology,,Nucleic Acids Res等國際學術期刊發(fā)表SCI論文15篇,,Q1區(qū)11篇,授權發(fā)明專利3項,,實用新型2項,。