間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是在機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一種具有多向分化潛能的組織干細(xì)胞。更由于其具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用而受到重視，近些年來(lái)在疾病模式動(dòng)物模型和臨床研究上MSCs被嘗試應(yīng)用于治療免疫紊亂疾病。盡管有不少文章報(bào)道稱MSCs有非常良好的治療效果，但是其治療適應(yīng)癥、診療時(shí)機(jī)選擇和作用機(jī)制等有待進(jìn)一步研究。
最近，《Cell Death & Differentiation》雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所時(shí)玉舫研究組關(guān)于MSCs在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)具有雙重調(diào)節(jié)作用的最新發(fā)現(xiàn)（Mesenchymal stem cells, a double-edged sword in regulating immune responses)。該工作主要由博士生李文釗在時(shí)玉舫研究員的指導(dǎo)下完成。該研究組此前的工作已發(fā)現(xiàn)MSCs在炎癥因子刺激下能夠分泌大量的趨化因子和具有免疫抑制特性的一氧化氮或者是吲哚2,3-雙加氧酶（IDO）。在趨化因子的作用下，免疫細(xì)胞被趨化到MSCs周圍并被其局部高濃度的一氧化氮或者IDO引起的色氨酸缺乏所抑制。然而在該研究中，MSCs被發(fā)現(xiàn)在一定條件下同樣可以促進(jìn)免疫反應(yīng)。首先，如果MSCs所處環(huán)境中沒(méi)有足夠的促炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)其產(chǎn)生足量的一氧化氮，MSCs是可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)的。其次，即便在能引起MSCs發(fā)揮免疫抑制的環(huán)境中，當(dāng)一氧化氮的形成被阻斷的時(shí)候，MSCs同樣可以顯著地增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖，這一現(xiàn)象在體外的細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)以及遲發(fā)超敏反應(yīng)的疾病動(dòng)物模型中都得到了充分的驗(yàn)證。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，iNOS缺失的MSCs能明顯抑制黑色素瘤在小鼠上的生長(zhǎng)。而在CCR5和CXCR3這兩種趨化因子受體缺失的小鼠體內(nèi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種免疫促進(jìn)作用，表明MSCs介導(dǎo)的免疫促進(jìn)作用依賴于其自身產(chǎn)生的趨化因子。因此，一氧化氮是控制MSCs介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用的核心調(diào)控因素。當(dāng)一氧化氮的合成被阻斷時(shí)，促炎癥因子激活的MSCs可以通過(guò)趨化作用吸引免疫細(xì)胞聚集到其周圍進(jìn)而促進(jìn)免疫反應(yīng)。同樣的，在人來(lái)源的MSCs中當(dāng)阻斷IDO的作用時(shí)也能觀察到免疫促進(jìn)的現(xiàn)象。總之，MSCs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用受到炎癥反應(yīng)狀態(tài)和一氧化氮/IDO產(chǎn)生量的影響：當(dāng)一氧化氮和IDO產(chǎn)生量較高的時(shí)候可以抑制免疫反應(yīng)，反之則可以通過(guò)其產(chǎn)生的趨化因子對(duì)免疫細(xì)胞的募集來(lái)促進(jìn)免疫反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用具有重要的實(shí)踐意義。在疾病動(dòng)物模型和臨床治療應(yīng)用中，須評(píng)價(jià)和調(diào)節(jié)患者炎癥狀況和能影響iNOS/IDO表達(dá)的藥物，以建立新的優(yōu)化治療策略。
本課題得到了科技部973重大科學(xué)研究計(jì)劃、重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)研究專項(xiàng)、上海市科委研究項(xiàng)目以及美國(guó)NIH等的支持。
