近日，國際人類遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的頂級學(xué)術(shù)期刊《美國人類遺傳學(xué)雜志（AJHG）》網(wǎng)絡(luò)版先行發(fā)表了由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院王鑄鋼教授領(lǐng)銜的課題組完成的一項(xiàng)最新研究成果——DHTKD1基因突變可導(dǎo)致腓骨肌萎縮綜合癥。
腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease,
CMT）是人類最常見的遺傳性神經(jīng)病變之一，群體患病率高達(dá)1/2500。臨床主要表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端進(jìn)行性肌無力和萎縮并伴有不同程度的感覺障礙。根據(jù)臨床表現(xiàn)和電生理特征，CMT主要分為兩型：CMT1型（脫髓鞘型），神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）減慢（正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度<38m/s），CMT2型（軸突型），神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常或輕度減慢(正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度>38m/s)。CMT多數(shù)呈常染色體顯性遺傳，也可呈常染色體隱性或X-連鎖遺傳。此前研究已報道共有15個基因突變與
CMT2型發(fā)病相關(guān)，表明該型腓骨肌萎縮癥的高度遺傳異質(zhì)性。課題組自2009年起對一個由51人組成的CMT2型大家系進(jìn)行了系統(tǒng)研究。采用全基因組掃描和連鎖分析法，課題組在國際上首次發(fā)現(xiàn)參與體內(nèi)能量代謝的脫氫酶E1和轉(zhuǎn)酮酶結(jié)構(gòu)域1（DHTKD1）基因的一個無義突變[c.1455T>G
(p.Tyr485*)]是導(dǎo)致該家系8例患者發(fā)病的元兇。突變篩查發(fā)現(xiàn)該家系表型正常的親戚及250個無親緣關(guān)系的正常人中不存在該基因的突變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)患者外周血中該基因的表達(dá)水平比正常人下降了近50%。體外細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)突變基因的mRNA降解速度明顯加快，轉(zhuǎn)染細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的截短型DHTKD1蛋白水平亦顯著下降。通過基因沉默無義突變誘導(dǎo)的mRNA降解（NMD）途徑能有效拯救突變mRNA和截短蛋白質(zhì)表達(dá)水平的下降。更為重要的是，體外沉默細(xì)胞內(nèi)DHTKD1可導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙，線粒體功能下降，表現(xiàn)為ATP、總NAD+
和NADH、以及NADH
水平的顯著下降。該項(xiàng)研究首次將體內(nèi)參與三羧酸循環(huán)的DHTKD1基因突變與人類遺傳病聯(lián)系起來，為CMT2型的發(fā)病機(jī)制及疾病防治開拓了新的研究領(lǐng)域。
這是該課題組繼2009年在同一雜志（IF=12.303）發(fā)表研究論文“FGF9錯義突變導(dǎo)致多發(fā)性骨性連接綜合征”之后取得的又一重大突破。該項(xiàng)研究成果由王鑄鋼教授和顧鳴敏教授聯(lián)袂發(fā)表。其間得到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室、上海瑞金醫(yī)院、國家人類基因組南方研究中心、上海南方模式生物研究中心等單位科研人員的大力協(xié)助。同時也得到國家自然科學(xué)杰出青年基金、國家自然科學(xué)基金、“十一五”科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目、上海市科委研究項(xiàng)目、上海市教委E-研究院等項(xiàng)目的資助。
