日前，國際生物醫(yī)學(xué)重要期刊Autophagy（《自噬》影響因子12.04）在線發(fā)表了附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所樂衛(wèi)東教授研究組題為“MTOR非依賴自噬激活劑海藻糖通過調(diào)控體內(nèi)自噬通量保護(hù)肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）模型小鼠的存活”
的研究論文。該項(xiàng)研究在前期工作的基礎(chǔ)上，國際上首次提出了ALS中自噬通量異常是ALS發(fā)病的一個(gè)新機(jī)制，并將目標(biāo)集中于自噬小體與溶酶體融合過程，為ALS的治療新靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。
據(jù)介紹，ALS是最為常見的一種成人運(yùn)動(dòng)神經(jīng)神經(jīng)元疾病，至今缺乏特異的治療藥物，以往的研究已發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)的異常累積可能在其選擇性退行性變過程中起重要作用；自噬和蛋白酶體是胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的兩條主要途徑，其中自噬主要負(fù)責(zé)降解聚集狀蛋白質(zhì)。樂衛(wèi)東課題組前期研究報(bào)道了ALS中自噬水平的異常增高，而其在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用及機(jī)制尚未闡明。
上圖為自噬在肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病中的作用及海藻糖作用靶點(diǎn)示意圖
在樂衛(wèi)東教授的指導(dǎo)下，博士研究生張曉潔和陳晟等利用SOD1-G93A模型小鼠，首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了ALS中自噬通量的異常，尤其是自噬小體與溶酶體的結(jié)合過程出現(xiàn)障礙；進(jìn)而發(fā)現(xiàn)MTOR非依賴自噬激活劑海藻糖能夠通過促進(jìn)自噬小體與溶酶體的融合，加速聚集狀蛋白質(zhì)的降解，從而保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活，延緩疾病的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)海藻糖還具有保護(hù)線粒體功能，延緩ALS骨骼肌的退化，對(duì)抗凋亡發(fā)生等多種神經(jīng)保護(hù)作用。該研究還發(fā)現(xiàn)ALS的發(fā)生與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)自噬通量異常密切相關(guān)，而MTOR非依賴自噬激活劑海藻糖能夠改善自噬通量，保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，顯著延長模型小鼠的生存時(shí)間。
課題組進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，海藻糖對(duì)ALS中自噬通量的改善及其在模型小鼠中的神經(jīng)保護(hù)作用，其可能為臨床ALS的治療潛在藥物。此外，研究結(jié)果對(duì)以胞內(nèi)蛋白聚集為特征的其他神經(jīng)退行性疾病如帕金森癥、阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制研究和潛在的治療新靶點(diǎn)也提供了積極的借鑒意義。
此課題得到了國家自然科學(xué)基金，科技部973項(xiàng)目及教育部博士點(diǎn)基金的資助。
