在半個世紀之前，臨床手術(shù)多受制于老一輩靜脈麻醉藥的副作用，如影響呼吸和血壓、駐留體內(nèi)等。上個世紀70年代初，一種乳白色的藥物被發(fā)現(xiàn)具有穩(wěn)定、舒適的鎮(zhèn)靜作用，即丙泊酚，被麻醉醫(yī)生形象的稱為“牛奶”。丙泊酚自1986年正式進入臨床使用以來，既可用于全身麻醉，也適用于手術(shù)時間短的小操作或檢查，是靜脈麻醉藥中當(dāng)之無愧的“王者”，每年服務(wù)全球億萬患者。其發(fā)明者約翰·格倫為此獲得了有諾貝爾獎風(fēng)向標(biāo)之稱的“美國拉斯克獎”臨床醫(yī)學(xué)類獎項。
令人驚奇的是，丙泊酚的臨床使用不僅帶來了催眠、鎮(zhèn)靜與遺忘，還常常讓入睡的患者產(chǎn)生美夢，使得他們心情愉悅，產(chǎn)生放松感。近年來，科學(xué)家團隊聯(lián)合了臨床麻醉醫(yī)生對這一現(xiàn)象進行了深入研究。3月13日，研究團隊的最新研究成果“Propofol exerts anti-anhedonia effects via inhibiting dopamine transporter”發(fā)表于國際神經(jīng)科學(xué)的專業(yè)期刊Neuron課題由上海科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、國家精神疾病醫(yī)學(xué)中心（附屬精神衛(wèi)生中心）腦健康研究院、附屬第六人民醫(yī)院麻醉科聯(lián)合完成。朱曉娜、黎杰、邱高林為共同第一作者。胡霽、袁逖飛、許濤為通訊作者。研究受到了科技部2030-腦科學(xué)與類腦研究重大項目和國家自然科學(xué)基金的資助。本研究還得到了上海科技大學(xué)程建軍教授、白芳教授和趙素文教授的大力支持。
研究者系統(tǒng)地篩查了丙泊酚對大腦內(nèi)不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響，綜合運用結(jié)構(gòu)藥理學(xué)、細胞生物學(xué)等手段，首次發(fā)現(xiàn)了丙泊酚能夠特異性結(jié)合多巴胺轉(zhuǎn)運體，部分阻斷多巴胺分子重攝取過程，從而引起腦內(nèi)多巴胺升高的現(xiàn)象。有意思的是，丙泊酚與多巴胺轉(zhuǎn)運體的結(jié)合模式有別于多種已知的藥物分子（如可卡因），這也符合臨床上觀察到丙泊酚成癮性較低的現(xiàn)象。
研究團隊進一步利用小動物腦影像及清醒動物光纖成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)單針丙泊酚注射能夠持續(xù)升高獎賞中樞伏隔核的多巴胺水平達一小時左右。在此過程中，表達多巴胺1型受體的特定神經(jīng)元出現(xiàn)持續(xù)的活動增加，而表達多巴胺2型受體的神經(jīng)元則出現(xiàn)活動下降，從而參與到愉悅感的形成中。
基于臨床的觀察提示，丙泊酚能有效提升部分心情不暢患者的情緒狀態(tài)。研究團隊因此進一步探索了丙泊酚的愉悅機制能否應(yīng)用于抑郁癥的干預(yù)。團隊首先使用慢性束縛應(yīng)激的動物模型以模擬抑郁癥患者的日常心理壓力，發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激動物出現(xiàn)了顯著的快感缺失（對糖水偏好下降）的行為表現(xiàn)。使得研究者振奮的是，單針丙泊酚注射即可在4小時后逆轉(zhuǎn)快感缺失這一行為表型，并持續(xù)到24小時和3天以上的時間點中。如采用神經(jīng)環(huán)路抑制的技術(shù)，降低丙泊酚暴露后多巴胺1型受體神經(jīng)元的電活動，則丙泊酚的抗快感缺失效果消失。這些證據(jù)指出，丙泊酚可通過特定分子結(jié)合模式，調(diào)控獎賞中樞多巴胺水平，對抗快感缺失。
快感缺失是抑郁癥患者對生活喪失動力的核心表型，也是其他多種精神疾病的重要癥狀。研究團隊指出，“麻醉牛奶”這一老藥，有望在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下快速獲得精神科的臨床應(yīng)用，從而給抑郁癥患者帶來新希望。同時，團隊已開展了針對丙泊酚分子的結(jié)構(gòu)改造工作，進一步篩選療效更好、低鎮(zhèn)靜、免成癮的新型藥物。
