近日,，國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心遺傳分子診斷科研究團(tuán)隊(duì)在國際血液學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊、國際血栓與止血學(xué)會(huì)（International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH）官方期刊Journal of Thrombosis and Haemostasis發(fā)表論著“SINE-VNTR-Aluretrotransposon insertion as a novel mutational event underlying Glanzmann thrombasthenia（SINE-VNTR-Alu逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子插入導(dǎo)致血小板無力癥）”,，在國際上首次報(bào)道了導(dǎo)致血小板無力癥的新型突變SINE-VNTR-Alu逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子（以下簡(jiǎn)稱SVA逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子）插入及其分子致病機(jī)制,。
血小板無力癥是一種罕見的遺傳性出血性疾病，由ITGA2B或ITGB3基因突變引起血小板聚集功能缺陷所致,，呈常染色體隱性遺傳,，臨床上常見自發(fā)性粘膜出血,，重者可內(nèi)臟出血，本病尚無根治方法,，以對(duì)癥治療為主,。該研究患者具有典型的血小板無力癥臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查特征，但輾轉(zhuǎn)多年一直未能明確致病基因,，導(dǎo)致家庭無法進(jìn)行下一胎優(yōu)生優(yōu)育,。
附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心遺傳分子診斷科通過對(duì)患者家系全外顯子組測(cè)序原始數(shù)據(jù)重分析，并進(jìn)一步采用全基因組測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等多組學(xué)手段,，揭示患者不僅攜帶遺傳自母親的ITGB3基因雜合無義突變（c.2222G>A, p.Trp741*），還攜帶遺傳自父親的ITGB3基因11號(hào)內(nèi)含子區(qū)5'截短SVA逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子插入,。功能研究顯示,，SVA逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子插入導(dǎo)致ITGB3基因發(fā)生異常剪接，產(chǎn)生融合轉(zhuǎn)錄本,，其對(duì)應(yīng)截短蛋白（ITGB3p.Glu639*）以及母源ITGB3無義突變對(duì)應(yīng)蛋白的表達(dá)和細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)均顯著受損,，導(dǎo)致患者血小板表面缺乏整合素αⅡb和β3，從而引起血小板聚集功能缺陷,。
該研究不僅解開了患者家庭多年來的困擾,，為其遺傳咨詢和生育指導(dǎo)提供堅(jiān)實(shí)依據(jù)，也為轉(zhuǎn)座子相關(guān)疾病研究提供了新的范例,，有助于深入了解轉(zhuǎn)座子對(duì)基因組穩(wěn)定性和疾病發(fā)生的影響,，為其他遺傳病的診斷提供新思路。
SVA逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子插入ITGB3的機(jī)制及致病機(jī)理示意圖
作者信息
附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心遺傳分子診斷科碩士研究生張家勝和研究實(shí)習(xí)員湯婕為該論文的共同第一作者,，郁婷婷副研究員和姚如恩博士為該論文的共同通訊作者,。
