近日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王剛教授團(tuán)隊完成并發(fā)布采用間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體噴鼻治療阿爾茨海默病的國際首個臨床試驗（Clinical Trial NCT04388982），該研究成果發(fā)表于General Psychiatry,，論文標(biāo)題為“Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer‘s disease: A phase I/II clinical trial”,。
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,，AD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病,，也是癡呆最常見的病因，目前尚無有效的治愈手段,，使之成為威脅老年人生活質(zhì)量的重大健康殺手,。外泌體是細(xì)胞在靜息或應(yīng)激狀態(tài)下釋放的細(xì)胞外囊泡，富含脂質(zhì),、蛋白質(zhì)和核酸,。它們可以通過體液遞送到遠(yuǎn)處區(qū)域，并通過3種途徑被靶細(xì)胞吸收：膜融合,、內(nèi)吞和配體-受體介導(dǎo)的機(jī)制,。近年來，外泌體被發(fā)現(xiàn)在AD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用,，為AD診斷或治療提供了新的可能,。特別是間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）來源的外泌體,，與MSCs相比具有免疫原性低,、易獲得性（可從市售細(xì)胞系批量合成）的優(yōu)勢，且在收集或分化時無需侵入性操作,、以及儲存簡便，使之應(yīng)用于臨床成為可能,。合作團(tuán)隊前期研究表明在小鼠模型中,，來自健康志愿者的人脂肪衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（ahaMSC-Exos）鼻內(nèi)給藥可改善AD病理狀態(tài)及空間記憶。
為了探索ahaMSC-Exos的臨床應(yīng)用及治療的可能性,，王剛教授團(tuán)隊開展了國際首個外泌體噴鼻治療AD臨床試驗（Clinical Trial NCT04388982）,，驗證其在AD患者中通過鼻內(nèi)給藥的安全性和有效性。該研究為開放標(biāo)簽臨床試驗,，分為三個劑量組：低劑量組（2×10^8）,，中劑量組（4×10^8），高劑量組（8×10^8）,，采用“3+3”試驗設(shè)計,，篩選合格的受試者依次分配至不同劑量組,，干預(yù)期為期12周，每周2次鼻內(nèi)給藥,，治療結(jié)束的隨訪包含第12,、16、24,、36和48周,。研究發(fā)現(xiàn)所有受試者，未報告不良事件,，安全性評估指標(biāo)（包含生化檢驗等）無明顯異常,。與基線相比，中等劑量組受試者ADAS-cog評分在第12周下降了2.33（1.19）,，MoCA-B評分增加了2.38（0.58）,，表明認(rèn)知功能有所改善。此外,，中等劑量組受試者ADAS-cog評分至第36周持續(xù)下降3.98分,。特異示蹤劑標(biāo)記的PET-MRI顯示三個劑量組間淀粉樣蛋白或tau沉積改變無顯著差異，但中劑量組海馬萎縮程度較輕,。該臨床試驗證明了ahaMSC-Exos的安全性,，所有受試者可耐受一周兩次的鼻內(nèi)給藥，同時為進(jìn)一步臨床試驗提供了劑量選擇和參考依據(jù),。
據(jù)悉,，這項試驗是國際首次嘗試將MSCs分泌的外泌體應(yīng)用于臨床治療AD,為AD的治療帶來了希望。結(jié)果表明,，ahaMSCs-Exos經(jīng)鼻內(nèi)給藥治療AD是安全的,，至少可選擇4×10^8劑量進(jìn)行更大規(guī)模的多中心臨床試驗。
該研究論文通訊作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王剛教授,，共同通訊作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理與化學(xué)生物學(xué)系高曉玲研究員和瑞金醫(yī)院任汝靜副主任醫(yī)師,。瑞金醫(yī)院謝心怡醫(yī)師、醫(yī)學(xué)院藥理與化學(xué)生物學(xué)系宋清香博士,、西比曼生物科技有限公司戴成祥博士,、瑞金醫(yī)院崔詩爽主治醫(yī)師為共同第一作者。瑞金醫(yī)院陳生弟教授,、上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授對本研究給予了重要指導(dǎo),。
