近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院杜鵬、劉辰瑩聯(lián)合美國希望之城國家醫(yī)療中心Ajay Goel課題組在Advanced Science（IF：15.1，中科院一區(qū)）期刊在線發(fā)表題為ELK4 Promotes Colorectal Cancer Progression by Activating the Neoangiogenic Factor LRG1 in a Noncanonical SP1/3-Dependent Manner的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)轉錄因子ELK4與轉錄因子SP1/SP3互作，以SRF非依賴性方式調控病理性血管新生因子LRG1基因轉錄，促進結直腸癌發(fā)生進展，為結直腸癌的靶向治療提供了新的作用靶點。
在結直腸癌中，約45%的患者存在KRAS、NRAF或BRAF突變，導致了MAPK/ERK信號通路的高度活化。MAPK/ERK抑制劑已被證明在結直腸癌治療中具有一定的療效，但其治療耐藥性的進展限制了進一步臨床應用。轉錄因子ELK4是MAPK/ERK通路下游重要的效應分子，既往經(jīng)典觀點認為其主要與轉錄因子SRF（Serum Response Factor）形成復合物來發(fā)揮功能。課題組前期研究揭示了BET抑制劑JQ1顯著抑制LAMB3（laminin subunit beta 3，層黏連蛋白β3亞基)基因轉錄，進而抑制腸癌轉移4。轉錄因子ELK4通過非經(jīng)典的BRD4結合基序NGGK位點的乙酰化，招募BRD2直接激活LAMB3基因轉錄，提示ELK4可能是一個腸癌促癌基因，但ELK4在結直腸癌發(fā)生、進展中的生物學功能和轉錄調控機制尚不清楚，其能否作為潛在治療靶點也有待進一步探索。
該研究首先通過構建Elk4-KO小鼠，在AOM/DSS誘導小鼠結直腸癌模型等各類體內(nèi)外實驗中，證實ELK4促進結直腸癌發(fā)生進展的生物學功能，揭示了ELK4在腸癌腫瘤血管新生中發(fā)揮重要作用。通過IP-MS/MS、RNA-seq和ChIP-seq等多組學方法，鑒定出轉錄因子SP1/SP3是ELK4在結直腸癌中的新協(xié)同互作轉錄因子，而非經(jīng)典的SRF；確定病理性血管新生因子LRG1是ELK4-SP1/3轉錄復合物的下游直接靶基因，介導了ELK4在結直腸癌發(fā)生進展中的促腫瘤血管新生功能。
研究人員還發(fā)現(xiàn)在血清刺激下，激酶ERK可通過磷酸化ELK4促進其與SP1/3的結合，增強ELK4-SP1/3轉錄復合體的促癌轉錄活性。進而提出假設：同時抑制ELK4-SP1的結合以及SP1與DNA的結合，可以最大程度抑制ELK4-SP1蛋白復合體的促癌轉錄活性。通過體內(nèi)外實驗證實，MAPK/ERK通路抑制劑Selumetinib、Ulixertinib或U0126與SP1抑制劑Mithramycin A聯(lián)用可以協(xié)同抑制CRC的生長。并且，研究人員基于ELK4-SP1/3轉錄調控的下游靶基因集（ESGS，ELK4-SP1/3 complex-regulated gene set），開發(fā)了腸癌預后預測模型，對結直腸癌患者預后判斷具有較好的準確性。
上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院結直腸外科博士研究生朱哲慧、郭月桂、副主任醫(yī)師劉云和博士研究生丁睿為該論文的共同第一作者，杜鵬主任、劉辰瑩研究員和美國希望之城國家醫(yī)療中心Ajay Goel教授為該論文的共同通訊作者。研究得到了科技部、基金委、上海市教委東方學者、上海市科委浦江人才計劃等多個基金資助。
