近日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院杜鵬,、劉辰瑩聯(lián)合美國希望之城國家醫(yī)療中心Ajay Goel課題組在Advanced Science（IF：15.1,，中科院一區(qū)）期刊在線發(fā)表題為ELK4 Promotes Colorectal Cancer Progression by Activating the Neoangiogenic Factor LRG1 in a Noncanonical SP1/3-Dependent Manner的研究論文,，該研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子ELK4與轉(zhuǎn)錄因子SP1/SP3互作，以SRF非依賴性方式調(diào)控病理性血管新生因子LRG1基因轉(zhuǎn)錄,，促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生進(jìn)展,，為結(jié)直腸癌的靶向治療提供了新的作用靶點(diǎn)。
在結(jié)直腸癌中,，約45%的患者存在KRAS,、NRAF或BRAF突變，導(dǎo)致了MAPK/ERK信號通路的高度活化。MAPK/ERK抑制劑已被證明在結(jié)直腸癌治療中具有一定的療效,，但其治療耐藥性的進(jìn)展限制了進(jìn)一步臨床應(yīng)用,。轉(zhuǎn)錄因子ELK4是MAPK/ERK通路下游重要的效應(yīng)分子，既往經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為其主要與轉(zhuǎn)錄因子SRF（Serum Response Factor）形成復(fù)合物來發(fā)揮功能,。課題組前期研究揭示了BET抑制劑JQ1顯著抑制LAMB3（laminin subunit beta 3,，層黏連蛋白β3亞基)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制腸癌轉(zhuǎn)移4,。轉(zhuǎn)錄因子ELK4通過非經(jīng)典的BRD4結(jié)合基序NGGK位點(diǎn)的乙?；心糂RD2直接激活LAMB3基因轉(zhuǎn)錄,，提示ELK4可能是一個腸癌促癌基因,，但ELK4在結(jié)直腸癌發(fā)生、進(jìn)展中的生物學(xué)功能和轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制尚不清楚,，其能否作為潛在治療靶點(diǎn)也有待進(jìn)一步探索,。
該研究首先通過構(gòu)建Elk4-KO小鼠，在AOM/DSS誘導(dǎo)小鼠結(jié)直腸癌模型等各類體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中,，證實(shí)ELK4促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生進(jìn)展的生物學(xué)功能,，揭示了ELK4在腸癌腫瘤血管新生中發(fā)揮重要作用。通過IP-MS/MS,、RNA-seq和ChIP-seq等多組學(xué)方法,，鑒定出轉(zhuǎn)錄因子SP1/SP3是ELK4在結(jié)直腸癌中的新協(xié)同互作轉(zhuǎn)錄因子，而非經(jīng)典的SRF,；確定病理性血管新生因子LRG1是ELK4-SP1/3轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的下游直接靶基因,，介導(dǎo)了ELK4在結(jié)直腸癌發(fā)生進(jìn)展中的促腫瘤血管新生功能。
研究人員還發(fā)現(xiàn)在血清刺激下,，激酶ERK可通過磷酸化ELK4促進(jìn)其與SP1/3的結(jié)合，增強(qiáng)ELK4-SP1/3轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的促癌轉(zhuǎn)錄活性,。進(jìn)而提出假設(shè)：同時抑制ELK4-SP1的結(jié)合以及SP1與DNA的結(jié)合,，可以最大程度抑制ELK4-SP1蛋白復(fù)合體的促癌轉(zhuǎn)錄活性。通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí),，MAPK/ERK通路抑制劑Selumetinib,、Ulixertinib或U0126與SP1抑制劑Mithramycin A聯(lián)用可以協(xié)同抑制CRC的生長。并且,，研究人員基于ELK4-SP1/3轉(zhuǎn)錄調(diào)控的下游靶基因集（ESGS,，ELK4-SP1/3 complex-regulated gene set），開發(fā)了腸癌預(yù)后預(yù)測模型,，對結(jié)直腸癌患者預(yù)后判斷具有較好的準(zhǔn)確性,。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院結(jié)直腸外科博士研究生朱哲慧、郭月桂,、副主任醫(yī)師劉云和博士研究生丁睿為該論文的共同第一作者,，杜鵬主任,、劉辰瑩研究員和美國希望之城國家醫(yī)療中心Ajay Goel教授為該論文的共同通訊作者。研究得到了科技部,、基金委,、上海市教委東方學(xué)者、上海市科委浦江人才計(jì)劃等多個基金資助,。
