人類的基因組包含有約3萬億個DNA核苷酸，其中高達(dá)98%的DNA序列不編碼任何功能產(chǎn)物，在過去被認(rèn)為是“垃圾DNA”。隨著科技的發(fā)展，研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，這些染色體上的“暗物質(zhì)”隱藏著重要的生命調(diào)控信息。其中，長鏈非編碼RNA（lncRNA）引起廣泛關(guān)注。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，部分lncRNA可以編碼短小的肽段，這些小肽參與各種細(xì)胞活動的調(diào)節(jié)。然而，目前在免疫細(xì)胞中報道的此類小肽的作用和機(jī)制還比較少。
1月30日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院王宏林團(tuán)隊在EMBO Reports發(fā)表了題為“A lncRNA Dleu2-encoded peptide relieves autoimmunity by facilitating Smad3-mediated Treg induction”的研究論文。該研究通過核糖體印記（Ribosome fingerprint），質(zhì)譜（Mass spectrum），蛋白質(zhì)體外結(jié)合（Pull-down）等技術(shù)，在長非編碼RNA Dleu2中發(fā)現(xiàn)并鑒定出一個由17個氨基酸組成的內(nèi)源性小肽Dleu2-17aa。研究顯示Dleu2-17aa可以促進(jìn)Treg的分化，并通過這種機(jī)制在小鼠模型上治療自身免疫性疾病。
在本研究中，研究團(tuán)隊利用核糖體印記和生物信息學(xué)分析，在Dleu2上發(fā)現(xiàn)了一個可表達(dá)的“小開放閱讀框（sORF）”，并編碼一個17氨基酸的小肽，將其命名為Dleu2-17aa。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，該小肽高表達(dá)于免疫相關(guān)器官，如胸腺、脾臟、淋巴結(jié)中，Dleu2-17aa可直接進(jìn)入CD4+ T細(xì)胞，并促進(jìn)誘導(dǎo)性Treg的分化。進(jìn)一步研究表明，Dleu2-17aa與Smad3蛋白直接結(jié)合，推動Smad3與Foxp3基因調(diào)控區(qū)CNS1的結(jié)合，從而促進(jìn)Foxp3的表達(dá)和Treg分化。
研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，外源給予Dleu2-17aa可以改善小鼠自身免疫性疾病，并增加Treg細(xì)胞比例。團(tuán)隊進(jìn)一步構(gòu)建了Dleu2-17aa敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)Dleu2-17aa的缺失會導(dǎo)致Treg細(xì)胞生成受損，小鼠自身免疫性疾病炎癥加重。這表明Dleu2-17aa可以通過調(diào)節(jié)誘導(dǎo)性Treg的分化來影響免疫反應(yīng)，在免疫調(diào)節(jié)方面具有重要功能。
綜上所述，長鏈“非編碼”RNA Dleu2編碼一個內(nèi)源性小肽Dleu2-17aa，可以通過調(diào)控TGF-β/Smad3通路促進(jìn)誘導(dǎo)性Treg生成，發(fā)揮抗炎作用。Dleu2-17aa作為一種免疫調(diào)節(jié)型穿膜肽，具有應(yīng)用于肽類藥物遞送的潛力。附屬第一人民醫(yī)院臨床研究院執(zhí)行副院長、疑難疾病精準(zhǔn)研究中心主任王宏林教授為本文的通訊作者，博士生湯思蓓，張駿勛博士為本文的共同第一作者。
近年來，王宏林團(tuán)隊深耕這一新興研究領(lǐng)域，持續(xù)從非編碼RNA基因中發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)控類小肽。團(tuán)隊此前曾在2020年和2022年先后在Science Advances及EMBO Reports發(fā)表相關(guān)研究成果。課題組的持續(xù)發(fā)現(xiàn)充分說明，非編碼RNA中蘊含了豐富的調(diào)控信息和治療疾病的潛力，為臨床上開發(fā)治療創(chuàng)新藥物提供了儲備庫和研究思路。
