2024年3月4日，Nature子刊《Bone Research》雜志（中科院一區(qū)， IF 12.7）在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院骨科張曉玲教授與中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所呂偉教授和華東師范大學(xué)納米醫(yī)學(xué)與生物材料研究室程義云教授的合作論著，題目為“Targeted knockdown of PGAM5 in synovial macrophages efficiently alleviates osteoarthritis”。張曉玲教授的直博生劉宇航為該論文的第一作者。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵分子——磷酸甘油酸變位酶家族成員5（PGAM5），在骨關(guān)節(jié)炎（OA）的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，靶向敲除滑膜巨噬細(xì)胞PGAM5可以有效治療OA。
OA是最常見(jiàn)的衰老退變性的關(guān)節(jié)疾病，全世界約2億人受到OA的影響，隨著人口老齡化的加劇，其患病率呈逐年增加趨勢(shì)，OA病變累及整個(gè)關(guān)節(jié)，包括軟骨、滑膜、及軟骨下骨等，致殘率高居全球第二位，給家庭及社會(huì)帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和壓力。目前臨床對(duì)于OA主要是癥狀產(chǎn)生后的對(duì)癥治療，使用鎮(zhèn)痛藥物等保守治療緩解癥狀，直至晚期關(guān)節(jié)置換，尚缺乏早期防治手段。探究OA早期關(guān)節(jié)免疫細(xì)胞的功能變化并靶向調(diào)控有望使OA治療關(guān)口前移。
張曉玲教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞組學(xué)分析及臨床OA病人滑膜標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)OA滑膜巨噬細(xì)胞的PGAM5水平顯著提高。為了驗(yàn)證PGAM5在滑膜巨噬細(xì)胞中的作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了PGAM5 flox-Lyz2 Cre的條件性敲基因小鼠，該小鼠在巨噬細(xì)胞中特異性缺失PGAM5。利用RNA測(cè)序技術(shù)等大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PGAM5可以調(diào)控巨噬細(xì)胞M2向M1的復(fù)極化，分泌大量炎癥因子，從而促進(jìn)軟骨基質(zhì)的降解及OA的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了PGAM5 flox, β-catenin flox-Lyz2 Cre的條件性敲基因小鼠，揭示了PGAM5通過(guò)與Dvl2蛋白結(jié)合抑制β-catenin信號(hào)，進(jìn)而影響巨噬細(xì)胞極化。為實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的在體巨噬細(xì)胞靶向高效遞送，團(tuán)隊(duì)利用甘露糖修飾含氟聚合物，搭載PGAM5的siRNA，通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)注射的方式，有效靶向抑制小鼠滑膜巨噬細(xì)胞PGAM5的表達(dá)，緩解OA癥狀。
研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了PGAM5在滑膜巨噬細(xì)胞極化中的關(guān)鍵作用及機(jī)制，提供了全新的OA精準(zhǔn)靶向免疫治療策略，為臨床早期干預(yù)OA提供理論依據(jù)。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和上海市科委等經(jīng)費(fèi)的支持。
