2024年2月29日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院結(jié)直腸外科/上海市結(jié)直腸腫瘤研究中心杜鵬,、劉辰瑩研究團(tuán)隊(duì)在Cell Death & Differentiation期刊發(fā)表題為AMBRA1 promotes intestinal inflammation by antagonizing PP4R1/PP4c mediated IKK dephosphorylation in an autophagy-independent manner的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)AMBRA1可與IKK復(fù)合物及蛋白磷酸酶4調(diào)節(jié)亞基1及其催化亞基（PP4R1/PP4c）互作,，競(jìng)爭(zhēng)性抑制PP4R1/PP4c對(duì)IKK的去磷酸化作用,，從而促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)，并削弱英夫利西單抗（IFX）的靶向抗炎作用,，為難治性IBD患者的臨床靶向治療提供了新的治療策略,。
炎癥性腸病（IBD）是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病,，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）兩種臨床疾病類型。IBD的發(fā)病與遺傳,、環(huán)境,、飲食、微生物感染及免疫等多種因素有關(guān),。核心致病機(jī)制是身體啟動(dòng)了異常的腸道免疫反應(yīng),，自我攻擊從而導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)和損傷。突出的病理表現(xiàn)為腸黏膜炎性損傷,、腸壁（也包括整個(gè)消化道）的慢性增生性炎癥和腸壁纖維化,，繼而引發(fā)腸段狹窄、梗阻以及炎癥引流不暢并發(fā)的各種瘺管,、竇道,、膿腫,、穿孔等。這些并發(fā)癥加劇了患者整體營(yíng)養(yǎng),、免疫,、發(fā)育、生理和心理狀態(tài)的惡化,，逐漸致殘,，甚至致死。無論是內(nèi)科藥物如氨基水楊酸類,、皮質(zhì)類固醇類,、免疫抑制劑、新近的以腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor α,，TNF-α）拮抗劑為代表的生物靶向治療均無法根治炎癥,，維持長(zhǎng)期的臨床緩解和黏膜愈合。近25%UC患者和70%CD患者因藥物治療失敗或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥需要外科手術(shù)干預(yù),，凸顯了IBD病因?qū)W及生物制劑耐藥原因的復(fù)雜性,。
杜鵬教授研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于結(jié)直腸粘膜免疫異常及炎癥發(fā)生機(jī)制、腸道纖維化狹窄發(fā)生機(jī)制及生物制劑耐藥的分子機(jī)制研究,，并取得一系列成果,。最新研究發(fā)現(xiàn)，自噬相關(guān)蛋白AMBRA1（Autophagy/Beclin-1 regulator 1）通過N端結(jié)構(gòu)域（1-532 AA）競(jìng)爭(zhēng)性抑制PP4R1/PP4c與IKK復(fù)合物的結(jié)合,，從而拮抗了PP4R1/PP4c對(duì)IKK的去磷酸化作用,，進(jìn)而促進(jìn)NF- B通路激活，加重腸道炎癥反應(yīng),。而在炎癥刺激條件下,，IKKα通過磷酸化AMBRA1抑制CUL4A與AMBRA1的蛋白互作以及CUL4A對(duì)AMBRA1的K48多聚泛素化修飾，從而增強(qiáng)AMBRA1蛋白穩(wěn)定性,。更為重要的是，課題組首次證實(shí)敲低AMBRA1表達(dá)可顯著增強(qiáng)抗TNF-α為代表的生物制劑IFX的靶向抗炎效應(yīng),，揭示了靶向AMBRA1增強(qiáng)生物制劑IFX抗炎療效的機(jī)制和新策略,。
