成人起病的白質(zhì)腦病伴軸索球樣變和色素性膠質(zhì)細(xì)胞（ALSP）或遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病伴軸索球樣變（HDLS），是成人起病的遺傳性腦白質(zhì)病中最常見類型之一，主要由CSF1R基因和AARS2基因突變所致，表現(xiàn)為快速進(jìn)展的認(rèn)知、精神和運(yùn)動(dòng)（偏側(cè)帕金森綜合征樣表現(xiàn)）的全面衰退，可伴有癲癇等，最終因臥床和各種并發(fā)癥而死亡，屬于一種嚴(yán)重致殘和致死性疾病。該病具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性，早期往往會(huì)誤診為腦小血管病，多發(fā)性硬化等，許多患者都沒有得到第一時(shí)間的確診。
近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科曹立主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)，基于目前已知全世界最大的ALSP隊(duì)列，總結(jié)了中國(guó)CSF1R基因突變患者的遺傳和表型譜，并探索基因型與表型相關(guān)性，為該病的臨床診斷和治療以及潛在機(jī)制提供了重要理論參考。該研究發(fā)表在神經(jīng)學(xué)科TOP期刊：Movement Disorders上。
研究納入了103名CRD（CSF1R-related disorder）患者，女性患者遠(yuǎn)多于男性，比例為1.51:1，平均發(fā)病年齡為（40.75±8.58）歲。46%的患者首發(fā)表現(xiàn)為帕金森綜合征，其次為認(rèn)知障礙（38.6%）；在病程中，85.1%患者表現(xiàn)出癡呆癥狀，76.2%患者出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn)。與國(guó)外地區(qū)相比，中國(guó)CRD以帕金森樣運(yùn)動(dòng)障礙起病更常見，且隨著病程持續(xù)進(jìn)展，中國(guó)CRD出現(xiàn)帕金森綜合征的比例也高于國(guó)外報(bào)告的比例。
CRD患者的MRI特征表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，但所有患者的DWI序列均持續(xù)顯示雙側(cè)白質(zhì)異常高信號(hào)，這提示DWI序列異常是CRD診斷和鑒別診斷的重要依據(jù)。此外，[18F]FDG-PET/CT顯示CRD 患者表現(xiàn)出彌漫性代謝低下，以及廣泛的神經(jīng)炎癥。然而，僅有部分中國(guó)CRD患者頭部CT顯示典型的點(diǎn)狀鈣化（11.3%），比例明顯少于其他地區(qū)患者。這可能與薄層CT在中國(guó)尚未普及有關(guān)。此外，CT 和 7T MRI 矢狀位重建也有助于顯示鈣化灶。因此，研究者建議中青年白質(zhì)腦病患者即使沒有臨床相關(guān)癥狀或癥狀尚不典型，也應(yīng)接受薄層CT掃描和矢狀位重建以進(jìn)行鑒別診斷。女性臨床和影像學(xué)表現(xiàn)更嚴(yán)重，表現(xiàn)為較低的認(rèn)知評(píng)分和較高的白質(zhì)嚴(yán)重程度評(píng)分。根據(jù)臨床表現(xiàn)將CRD患者分為運(yùn)動(dòng)主導(dǎo)型和認(rèn)知主導(dǎo)型，結(jié)果表明運(yùn)動(dòng)主導(dǎo)型患者的影像學(xué)表現(xiàn)更輕，家族史比例更低。
整個(gè)隊(duì)列共發(fā)現(xiàn)66種不同的突變，其中22個(gè)為新發(fā)突變，大部分突變位點(diǎn)主要位于TKD 結(jié)構(gòu)域， c.2381T > C 為熱點(diǎn)突變，比例為16.3%。進(jìn)一步分析了基因型與表型相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶無效突變的患者以認(rèn)知障礙為首發(fā)癥狀的比例更高，突變?cè)贗g區(qū)域的患者在病程中更容易發(fā)生癲癇，且小腦萎縮的比例更高。
這一大型隊(duì)列研究使我們能夠更為全面地了解CRD的臨床和遺傳學(xué)特點(diǎn)，并且發(fā)現(xiàn)中國(guó)CRD與其他國(guó)家可能存在不同的臨床特征，為未來制定更適合中國(guó)患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)提供理論依據(jù)，同時(shí)也為這一大類疾病的治療及預(yù)后提供了重要理論參考。
目前，小樣本個(gè)案提示造血干細(xì)胞移植治療能有效控制CRD的疾病進(jìn)展。目前，神經(jīng)內(nèi)科和血液移植多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，是國(guó)內(nèi)第一個(gè)成功開展造血干細(xì)胞移植治療治療ALSP/HDLS的團(tuán)隊(duì)，已經(jīng)完成了30例，移植時(shí)間最長(zhǎng)的已經(jīng)5年余，病人病情得到了控制。
曹立主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于神經(jīng)遺傳和疑難罕見疾病的臨床和轉(zhuǎn)化研究工作。本研究是該團(tuán)隊(duì)腦白質(zhì)病課題組的系列研究之一。曹立主任醫(yī)師、欒興華副主任醫(yī)師和黃嘯君副主任醫(yī)師為該論文的共同通訊作者，博士研究生鄔靜瑩、程馨以及碩士研究生季杜欣為該論文的共同第一作者，本研究也得到中國(guó)ALSP協(xié)作組成員和公益組織雪蓮花HDLS關(guān)愛之家的大力支持。
