近日，國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科移植團(tuán)隊(duì)成功為一名患有丙酮酸激酶缺乏癥（PKD）的16歲孩子完成了精準(zhǔn)大片段基因替換治療，這也是全球首例接受基因替換治療的PKD患兒，有望為PKD的治療開(kāi)啟新紀(jì)元。
小凌（化名）生后即出現(xiàn)重度貧血，依靠輸血“續(xù)命”，且切脾治療無(wú)效。2022年被確診PKD，2023年家長(zhǎng)得知上海兒童醫(yī)學(xué)中心正在開(kāi)展一項(xiàng)相關(guān)臨床研究后報(bào)名加入。自2024年1月起，臨床研究組開(kāi)始按計(jì)劃進(jìn)行治療，包括生育力保護(hù)（卵巢及卵泡凍存）、自體造血干細(xì)胞采集及干細(xì)胞體外基因編輯。最近兩個(gè)月，小凌接受了預(yù)處理、經(jīng)體外編輯的自體造血干細(xì)胞回輸，目前造血重建良好，已于近日順利出院。
PKD是一種罕見(jiàn)的常染色體隱形遺傳病，由于編碼丙酮酸激酶的PKLR基因缺陷，患者體內(nèi)紅細(xì)胞壽命顯著縮短，臨床上表現(xiàn)為不同程度的慢性溶血性貧血。重癥PKD患者出生后就出現(xiàn)貧血（甚至胎兒期即死亡），依賴輸血生存。迄今為止，國(guó)際公認(rèn)的治療策略為紅細(xì)胞輸注、脾切除等，但對(duì)于很多患者而言并無(wú)效果，很難維持生命。
基因治療是一種新興的治療手段，旨在通過(guò)基因水平的干預(yù)，將正常或修正后的基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，從而達(dá)到根治疾病的目的。該臨床研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)學(xué)中心主導(dǎo)，與國(guó)內(nèi)生物技術(shù)企業(yè)合作開(kāi)展，利用新一代體外CRISPR精準(zhǔn)基因替換技術(shù)平臺(tái)，通過(guò)同源重組實(shí)現(xiàn)大片段基因的精準(zhǔn)替換，最終將攜帶正常基因的自體造血干細(xì)胞重新輸注回患者體內(nèi)，讓患者獲得正常造血功能，達(dá)到疾病治愈效果，且不存在異基因造血干細(xì)胞移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。因其為內(nèi)源性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)，精準(zhǔn)敲除突變基因，并在原位完整插入正常基因，避免了潛在癌癥事件的發(fā)生，更為安全、高效，亦是最接近于理想化基因治療的一種方式。
該項(xiàng)臨床研究的主導(dǎo)者之一、血液腫瘤科陳靜教授表示，對(duì)于輸血和切脾無(wú)效的重型PKD，目前僅能通過(guò)異基因造血干細(xì)胞移植才能治愈。由于部分患者無(wú)法獲得理想供者以及移植相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，移植并不普及。基因治療為PKD治療提供了新方向，其基因編輯技術(shù)的高效性和安全性為治療提供了新機(jī)遇。從此次治療結(jié)果來(lái)看，患兒接受基因治療后的恢復(fù)情況理想，也讓研究組多了繼續(xù)向前探索的信心。
近年來(lái)，作為國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心和上海市基因治療臨床醫(yī)學(xué)研究中心，醫(yī)院積極致力于國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥械的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，特別是罕見(jiàn)病基因治療的相關(guān)臨床研究。已開(kāi)展的世界首次用于人體的治療芳香族 L-氨基酸脫羧酶缺乏癥基因治療項(xiàng)目已完成前期IIT研究并進(jìn)入注冊(cè)臨床階段。目前，包括針對(duì)戈謝I型、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良、MECP2重復(fù)綜合征和急性髓系白血病等疾病的多個(gè)基因治療項(xiàng)目正在進(jìn)行中。
