大約30%的腎癌患者初診時(shí)因腫瘤巨大，或伴有靜脈瘤栓，或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而被診斷為局部進(jìn)展期腎癌，難以直接手術(shù)，即使手術(shù)后這類患者也面臨極高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。分子靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的方案在晚期腎癌患者中取得了劃時(shí)代意義的優(yōu)異療效，而在局部進(jìn)展期腎癌患者的應(yīng)用價(jià)值僅有極少數(shù)報(bào)道。近日，癌癥免疫治療領(lǐng)域國(guó)際著名期刊Journal For Immunotherapy Of Cancer發(fā)表了由附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科薛蔚、黃吉煒團(tuán)隊(duì)完成的研究者發(fā)起的II期臨床研究“Neoadjuvant toripalimab combined with axitinib in patients with locally advanced clear cell renal cell carcinoma: a single-arm, phase II trial”。研究結(jié)果顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼新輔助治療局部進(jìn)展期腎癌具有顯著的抗腫瘤活性，且安全性良好，該研究為局部晚期腎癌圍手術(shù)期靶免聯(lián)合治療再添新證據(jù)，并且填補(bǔ)了國(guó)產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物在該領(lǐng)域應(yīng)用的空白。
該研究(NCT 04118855)是一項(xiàng)研究者發(fā)起的、單臂、開放標(biāo)簽的II期臨床研究，納入既往未接受過任何系統(tǒng)治療、非轉(zhuǎn)移性（T2-3N0-1M0）、經(jīng)組織病理學(xué)確診的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者，接受特瑞普利單抗（240mg，Q3W，共3個(gè)周期）聯(lián)合阿昔替尼（5mg，BID）新輔助治療12周，之后評(píng)估和接受手術(shù)治療。主要研究終點(diǎn)是12周新輔助靶免聯(lián)合治療的客觀緩解率（ORR)，次要終點(diǎn)包括術(shù)后無病生存期（DFS）、安全性和圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，探索性終點(diǎn)是生物標(biāo)志物分析，旨在建立新輔助治療前后腫瘤免疫微環(huán)境變化與新輔助治療療效應(yīng)答的關(guān)聯(lián)模型。
圖1. 研究設(shè)計(jì)
項(xiàng)目自2020年7月至2022年8月，共入組20例患者。中位年齡61.5歲，男性占比85%(17例)，15例(75%)患者基線時(shí)伴有靜脈癌栓。截至2023年4月，中位隨訪23.1個(gè)月。特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼新輔助治療12周后，研究者根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的ORR達(dá)到45%（95%CI 23.2-66.8%） ，其中9例患者達(dá)到部分緩解(PR)，達(dá)到研究預(yù)設(shè)主要終點(diǎn)；全部20例患者中19例出現(xiàn)腫瘤縮小，腎臟腫瘤最大徑中位縮小幅度為26.7% (范圍：-2.0%~40.3%)；靜脈瘤栓中位長(zhǎng)度從9.1 cm(范圍：2.4-25.8cm)縮小到8.2 cm(范圍：1.7-23.4cm)。在特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼新輔助治療期間，無患者發(fā)生疾病進(jìn)展。在最終接受手術(shù)的19例患者中，8例觀察到了病理降期；4例術(shù)前影像學(xué)評(píng)估為PR的患者在最終手術(shù)病理標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留證據(jù)，即達(dá)到了病理的完全緩解（pCR）。
圖2. 治療反應(yīng) (A)腫瘤緩解情況-蜘蛛圖；(B) 腫瘤緩解情況-瀑布圖；(C) 治療前后臨床T分期與病理T分期的變化
圖3. 治療隨訪情況 (A)生存隨訪游泳圖；(B) DFS曲線
作為探索終點(diǎn)，研究者評(píng)估了基線腫瘤組織中生物標(biāo)志物、免疫微環(huán)境與新輔助治療臨床應(yīng)答間的關(guān)系。結(jié)果顯示，與疾病穩(wěn)定(SD)患者相比，PR患者的多種免疫相關(guān)因子（如ARG1、MAGEs、DC）基線水平較低，而TGF-β和MHC2水平較高；PR患者TNFSF13、APLNR和CCL3-L1的表達(dá)顯著高于SD患者；與SD患者相比，PR患者在治療前表現(xiàn)出具有高度免疫浸潤(rùn)的腫瘤微環(huán)境特征，PD-1+CD8+耗竭T細(xì)胞比例較高。
圖4. (C) NanoString IO 360分析與治療反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物。火山圖為基線時(shí)基因表達(dá)差異圖。(D)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的相對(duì)比例。(E-F) PR和SD患者腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞亞群比較。(G)多重免疫熒光圖像分析
該研究首次證明了國(guó)產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼新輔助治療局部進(jìn)展期腎透明細(xì)胞癌具有良好的療效和安全性，尤其對(duì)于伴有靜脈瘤栓的局部晚期腎癌患者能有效縮小了腎腫瘤及靜脈瘤栓，創(chuàng)造了根治性切除可行性；另一方面，新輔助靶免聯(lián)合治療可能改善局部晚期腎癌患者的術(shù)后生存，為這一治療方案在腎癌圍手術(shù)期的應(yīng)用再添新證據(jù)，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。
本文通訊作者為附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科薛蔚教授、副主任醫(yī)師黃吉煒、黃翼然教授、主任醫(yī)師張進(jìn)、主任醫(yī)師陳勇輝，第一作者為附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科黃吉煒、徐凡、 孔文、吳卓龍以及病理科王早宇和放射科吳廣宇。
