蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（Protein arginine methyltransferase 5, PRMT5）負責(zé)蛋白精氨酸殘基的對稱性二甲基化，參與調(diào)控細胞分化發(fā)育,、生理穩(wěn)態(tài)以及疾病進展等生物學(xué)過程,。PRMT5的調(diào)節(jié)異常在多種疾病中被證實，包括腫瘤發(fā)生發(fā)展,。目前已有PRMT5小分子抑制劑進入臨床試驗,，有望為癌癥治療提供新的手段，然而PRMT5在腫瘤微環(huán)境中的作用仍然研究較少,。團隊前期已經(jīng)發(fā)表關(guān)于PRMT5在T細胞和B細胞中功能的相關(guān)工作[1,2],表明PRMT5對不同免疫細胞亞群有不同的作用,，以不同方式影響腫瘤進展,。巨噬細胞是先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的重要組成部分，大致分為兩類狀態(tài)：經(jīng)典活化巨噬細胞（M1）和交替活化的巨噬細胞（M2）,。腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）主要表現(xiàn)為M2型,，促進腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成，促進腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移,。TAM重編程使其向抗腫瘤方向轉(zhuǎn)變成為新型腫瘤治療方法,。目前PRMT5在巨噬細胞中的作用仍知之甚少，靶向巨噬細胞中的PRMT5是否影響腫瘤的發(fā)展仍然未知,。
近日,，鄭英霞教授團隊在權(quán)威期刊Journal for immunotherapy of cancer發(fā)表題為“PRMT5 Deficiency in Myeloid Cells Reprograms Macrophages to Enhance Anti-Tumor Immunity and Synergizes with Anti-PD-L1 Therapy”的研究論文。首次揭示了PRMT5通過STAT6-PPARγ途徑調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,，促進巨噬細胞極化的作用,。課題組在小鼠髓系細胞中特異性敲除Prmt5（Prmt5 cKO）并進行腫瘤模型構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)在敲除鼠中腫瘤相關(guān)巨噬細胞發(fā)生重編程,，抗腫瘤活性增強,，抑制腫瘤進展并顯著增強抗PD-L1免疫治療效果。
為在體內(nèi)研究PRMT5在巨噬細胞中的功能,，團隊首先構(gòu)建了小鼠髓系細胞PRMT5特異性敲除鼠,，并用流式細胞術(shù)對敲除鼠表型進行了驗證，發(fā)現(xiàn)cKO小鼠脾臟中單核細胞比例下降,，腹腔巨噬細胞比例下降,，外周血單核細胞表達CCR2下降，提示PRMT5可能影響單核巨噬細胞的遷移和分化,。為驗證這一假設(shè),，作者利用無菌腹膜炎模型模擬單核細胞向腹腔內(nèi)遷移并分化的過程,，發(fā)現(xiàn)在敲除鼠中腹腔巨噬細胞比例及絕對數(shù)顯著下降,，表明PRMT5影響單核巨噬細胞的遷移和分化。
為了進一步闡明PRMT5在腫瘤相關(guān)巨噬細胞的作用,，研究利用單細胞測序?qū)δ[瘤免疫微環(huán)境進行了探索,，作者分選出CD45+免疫細胞群并進行了單細胞測序，聚類分析發(fā)現(xiàn)在敲除鼠中單核巨噬細胞比例減少,，且Pparg+巨噬細胞亞群比例顯著降低,，而Tnf+巨噬細胞亞群比例顯著增加。腫瘤相關(guān)巨噬細胞中M2型基因表達降低,，而抗腫瘤因子和趨化因子表達升高,，表明巨噬細胞抗腫瘤活性增強。
作者發(fā)現(xiàn)巨噬細胞敲除PRMT5后,，在M2極化抑制的同時會增加PD-L1的表達,，為探究巨噬細胞PD-L1的增加是否影響腫瘤對抗PD-L1治療的敏感性,，作者對腫瘤模型進行了抗PD-L1治療，發(fā)現(xiàn)敲除鼠對抗PD-L1治療敏感性增加,。利用流式細胞術(shù)發(fā)現(xiàn)經(jīng)PD-L1免疫治療后,，T細胞在敲除鼠中浸潤增加，而調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）比例下降,，T細胞分泌抗腫瘤因子（GZMB,、IFNg）增加，中性粒細胞表面CD74表達增加,，提示抗原提呈能力增強,。
綜上所述，該研究揭示了PRMT5在巨噬細胞中的重要作用,，PRMT5促進單核巨噬細胞的遷移和分化,，促進巨噬細胞向M2型極化，腫瘤相關(guān)巨噬細胞中特異性敲除PRMT5后抗腫瘤活性增強,，腫瘤生長抑制,，并且增強抗PD-L1免疫治療療效，表明靶向髓系細胞中的PRMT5為癌癥免疫治療提供了一種新的方法,。
論文第一作者為附屬新華醫(yī)院檢驗科的陳詩宇碩士,。鄭英霞教授、沈立松教授和曹劍教授任通信作者,。鄭英霞教授,，研究員，博士生導(dǎo)師,，目前擔(dān)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院檢驗科主任,，長期從事炎癥性疾病發(fā)病機制和免疫調(diào)節(jié)研究。 主持5項國家自然基金課題,，及上海市醫(yī)苑新星杰出青年基金項目,。以第一或通信作者在nature medicine, nature communications, Journal of Neuroinflammation等期刊發(fā)表論文20余篇。附屬新華醫(yī)院檢驗科2010年成為國家臨床重點?？?，2019年成為上海市臨床重點專科,，2022年成立上海市實驗醫(yī)學(xué)研究院智慧醫(yī)學(xué)研究所,。目前多項成果已實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。
