北京時間2018年8月17日，醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院余永國課題組在遺傳學(xué)領(lǐng)域知名期刊《美國人類遺傳學(xué)雜志》（American
Journal of Human Genetics，影響因子8.9)在線發(fā)表了題為“De Novo Mutations of CCNK
Cause a Syndromic Neurodevelopmental Disorder with Distinctive
Facial
Dysmorphism”的論文。該研究在國際上首次報道CCNK基因致病性變異可導(dǎo)致一種新型綜合征性神經(jīng)發(fā)育疾病，并初步闡明了該基因的分子致病機(jī)制。
CCNK基因編碼的細(xì)胞周期蛋白K是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，在RNA聚合酶II介導(dǎo)的活動中扮演重要作用，但是CCNK與人類疾病的關(guān)系迄今未見報道。該研究通過染色體芯片分析（Chromosomal
Microarray Analysis, CMA）和全外顯子組測序（whole exome sequencing,
WES）分析發(fā)現(xiàn)3名中國兒童均攜帶14q32.3區(qū)域的雜合性缺失，且均為新發(fā)變異（de
novo）；在1名美國患兒中發(fā)現(xiàn)其攜帶了CCNK基因的雜合性非同義變異c.331A>G
(p.Lys111Glu)，同樣也是新發(fā)變異。此四名患者種族背景不同，但都表現(xiàn)為明顯的發(fā)育遲緩/智力障礙（語言障礙尤為顯著）和特征性面部異常。該研究利用斑馬魚模型通過體內(nèi)及體外實驗驗證了基因型-表型關(guān)系，支持CCNK基因致病性變異導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育異常的結(jié)論。
此項研究發(fā)現(xiàn)了一種以發(fā)育遲緩/智力障礙和特殊面容為特征的綜合征性神經(jīng)發(fā)育疾病，其遺傳學(xué)病因可能與CCNK單倍型劑量不足（haploinsufficiency）有關(guān)。該研究結(jié)果提示CCNK基因及其產(chǎn)物在神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮重要調(diào)控作用，這一點為神經(jīng)發(fā)育的基礎(chǔ)研究、神經(jīng)發(fā)育性疾病致病機(jī)制研究及相關(guān)藥物研發(fā)等工作提供了新的思路和方向。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院范燕潔博士是該論文的主要共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院余永國博士和中南大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究中心鄔玲仟教授為該論文共同通訊作者，此項研究聯(lián)合中國科技大學(xué)胡斌課題組、北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院姜玉武課題組、美國大巴爾的摩醫(yī)學(xué)中心Antonie
Kline和貝勒醫(yī)學(xué)院Victor Zhang等團(tuán)隊共同完成。
