我和妈妈的朋友,麻豆传媒映画新学员考核

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　　10月12日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海市血液學(xué)研究所、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蒙國(guó)宇團(tuán)隊(duì)在前期工作基礎(chǔ)上繼續(xù)深耕細(xì)作，在DUX4/IGH促進(jìn)B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）發(fā)生發(fā)展方面的研究又有新的突破，以DUX4(HD2)-DNA(ERG) structure reveals new insight into DUX4-Responsive-Element為題在血液學(xué)權(quán)威雜志Leukemia發(fā)表文章(Dong et al, Leukemia, September 2018)。
　　DUX4（Double Homeobox 4）屬于雙同源盒轉(zhuǎn)錄因子。同源盒基因在進(jìn)化上是高度保守的。許多研究表明，同源盒基因?qū)τ诎l(fā)育的調(diào)控至關(guān)重要。同源結(jié)構(gòu)域由約60個(gè)氨基酸殘基組成，在N端，形成一段柔性loop和三個(gè)α-螺旋。N端loop和第三個(gè)α-螺旋參與DNA序列識(shí)別與特異結(jié)合。DUX4在成肌細(xì)胞中的異常表達(dá)激活了本該在人類胚胎中表達(dá)的基因和反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡，并引起面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD）。最近研究發(fā)現(xiàn)，DUX4參與人類胚胎基因組激活（embryonic genome activation，EGA）與胚胎植入前發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。DUX4編碼激活數(shù)百種內(nèi)源基因（如ZSCAN4，KDM4E和PRAMEF家族基因）和逆轉(zhuǎn)錄病毒元件（MERVL / HERVL家族）的轉(zhuǎn)錄因子。今年3月，蒙國(guó)宇團(tuán)隊(duì)已在Leukemia上在線發(fā)表了題為Structural basis of DUX4/IGH-driven transactivation的文章（Dong et al, Leukemia, March 2018)。在該篇報(bào)道中，蒙國(guó)宇團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次解析了與DNA結(jié)合的DUX4-DNA的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并在功能水平上驗(yàn)證了破壞DUX4與DNA的結(jié)合，將會(huì)顯著影響DUX4對(duì)下游靶基因的激活，并進(jìn)一步破壞DUX4/IGH這一癌蛋白對(duì)B細(xì)胞分化的抑制、增殖等效應(yīng)。
　　此次的研究報(bào)道了一種新的1.6?高分辨率的DUX4與其下游基因ERG的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，該復(fù)合物清楚地顯示DUX4的Homebox（HD）結(jié)構(gòu)域如何與來(lái)自B-ALL的內(nèi)源性基因ERG位點(diǎn)結(jié)合。和之前結(jié)構(gòu)信息相比較，該HD-ERG結(jié)構(gòu)更真實(shí)的反映癌蛋白在體內(nèi)如何結(jié)合其靶基因。結(jié)合高分辨率結(jié)構(gòu)信息和白血病病人的ChIP-seq數(shù)據(jù)挖掘，蒙國(guó)宇團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了一種DUX4/IGH識(shí)別DNA的新機(jī)制：即除了TAAT結(jié)合位點(diǎn)外，DUX4的HD結(jié)構(gòu)域還可以與GAT重復(fù)序列結(jié)合。作者通過(guò)雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)中驗(yàn)證了該觀點(diǎn)。同時(shí)，作者通過(guò)結(jié)構(gòu)和功能比對(duì)，發(fā)現(xiàn)DUX4的HDs對(duì)比其他Homeobox蛋白家族有其獨(dú)特性：DUX4是唯一可以同時(shí)識(shí)別GAT repeat，TAAT repeat和TGAT/TAAT chimeric repeat的homeobox。因此，該研究不但對(duì)DUX4-ALL型白血病有重要意義，也大大提高人們對(duì)Homebox超級(jí)蛋白家族的理解。
　　特別值得一提的是，蒙國(guó)宇組最近在Leukemia上的連續(xù)研究都是來(lái)自臨床203例B-ALL白血病病人的發(fā)現(xiàn)和延伸，有積極的臨床轉(zhuǎn)化意義。
　　蒙國(guó)宇教授為通訊作者，博士研究生董雪、張浩，碩士研究生程諾為共同第一作者。該項(xiàng)研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市高峰高原計(jì)劃等項(xiàng)目的支持，并得到上海市同步輻射光源（BL17u/18u/19u）的工作人員在數(shù)據(jù)收集中提供的幫助。
　　文章鏈接：XueDong,Hao Zhang, NuoCheng, GuoyuMeng. DUX4HD2-DNAERG structure reveals new insight into DUX4-responsive-element. Leukemia 2018: DOI: 10.1038/s41375-41018-40273-z.網(wǎng)址: <a >https://www.nature.com/articles/s41375-018-0273-z</a>

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上海血液學(xué)研究所蒙國(guó)宇團(tuán)隊(duì)在DUX4/IGH型白血病中獲得新發(fā)現(xiàn)

2018-10-16	瀏覽（）	來(lái)源：上海血液學(xué)研究所
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　　10月12日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海市血液學(xué)研究所、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蒙國(guó)宇團(tuán)隊(duì)在前期工作基礎(chǔ)上繼續(xù)深耕細(xì)作，在DUX4/IGH促進(jìn)B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）發(fā)生發(fā)展方面的研究又有新的突破，以DUX4(HD2)-DNA(ERG) structure reveals new insight into DUX4-Responsive-Element為題在血液學(xué)權(quán)威雜志Leukemia發(fā)表文章(Dong et al, Leukemia, September 2018)。

　　DUX4（Double Homeobox 4）屬于雙同源盒轉(zhuǎn)錄因子。同源盒基因在進(jìn)化上是高度保守的。許多研究表明，同源盒基因?qū)τ诎l(fā)育的調(diào)控至關(guān)重要。同源結(jié)構(gòu)域由約60個(gè)氨基酸殘基組成，在N端，形成一段柔性loop和三個(gè)α-螺旋。N端loop和第三個(gè)α-螺旋參與DNA序列識(shí)別與特異結(jié)合。DUX4在成肌細(xì)胞中的異常表達(dá)激活了本該在人類胚胎中表達(dá)的基因和反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡，并引起面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD）。最近研究發(fā)現(xiàn)，DUX4參與人類胚胎基因組激活（embryonic genome activation，EGA）與胚胎植入前發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。DUX4編碼激活數(shù)百種內(nèi)源基因（如ZSCAN4，KDM4E和PRAMEF家族基因）和逆轉(zhuǎn)錄病毒元件（MERVL / HERVL家族）的轉(zhuǎn)錄因子。今年3月，蒙國(guó)宇團(tuán)隊(duì)已在Leukemia上在線發(fā)表了題為Structural basis of DUX4/IGH-driven transactivation的文章（Dong et al, Leukemia, March 2018)。在該篇報(bào)道中，蒙國(guó)宇團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次解析了與DNA結(jié)合的DUX4-DNA的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并在功能水平上驗(yàn)證了破壞DUX4與DNA的結(jié)合，將會(huì)顯著影響DUX4對(duì)下游靶基因的激活，并進(jìn)一步破壞DUX4/IGH這一癌蛋白對(duì)B細(xì)胞分化的抑制、增殖等效應(yīng)。

　　此次的研究報(bào)道了一種新的1.6?高分辨率的DUX4與其下游基因ERG的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，該復(fù)合物清楚地顯示DUX4的Homebox（HD）結(jié)構(gòu)域如何與來(lái)自B-ALL的內(nèi)源性基因ERG位點(diǎn)結(jié)合。和之前結(jié)構(gòu)信息相比較，該HD-ERG結(jié)構(gòu)更真實(shí)的反映癌蛋白在體內(nèi)如何結(jié)合其靶基因。結(jié)合高分辨率結(jié)構(gòu)信息和白血病病人的ChIP-seq數(shù)據(jù)挖掘，蒙國(guó)宇團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了一種DUX4/IGH識(shí)別DNA的新機(jī)制：即除了TAAT結(jié)合位點(diǎn)外，DUX4的HD結(jié)構(gòu)域還可以與GAT重復(fù)序列結(jié)合。作者通過(guò)雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)中驗(yàn)證了該觀點(diǎn)。同時(shí)，作者通過(guò)結(jié)構(gòu)和功能比對(duì)，發(fā)現(xiàn)DUX4的HDs對(duì)比其他Homeobox蛋白家族有其獨(dú)特性：DUX4是唯一可以同時(shí)識(shí)別GAT repeat，TAAT repeat和TGAT/TAAT chimeric repeat的homeobox。因此，該研究不但對(duì)DUX4-ALL型白血病有重要意義，也大大提高人們對(duì)Homebox超級(jí)蛋白家族的理解。

　　特別值得一提的是，蒙國(guó)宇組最近在Leukemia上的連續(xù)研究都是來(lái)自臨床203例B-ALL白血病病人的發(fā)現(xiàn)和延伸，有積極的臨床轉(zhuǎn)化意義。

　　蒙國(guó)宇教授為通訊作者，博士研究生董雪、張浩，碩士研究生程諾為共同第一作者。該項(xiàng)研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市高峰高原計(jì)劃等項(xiàng)目的支持，并得到上海市同步輻射光源（BL17u/18u/19u）的工作人員在數(shù)據(jù)收集中提供的幫助。

　　文章鏈接：XueDong,Hao Zhang, NuoCheng, GuoyuMeng. DUX4HD2-DNAERG structure reveals new insight into DUX4-responsive-element. Leukemia 2018: DOI: 10.1038/s41375-41018-40273-z.網(wǎng)址: https://www.nature.com/articles/s41375-018-0273-z