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近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心崔東紅研究員團(tuán)隊(duì)與耶魯大學(xué)及加拿大紐芬蘭紀(jì)念大學(xué)合作在Journal of
Clinical Investigation（2017年影響因子：13.251）雜志在線發(fā)表題為Macrophage
migration inhibitory factor mediates metabolic dysfunction induced
by atypical antipsychotic therapy的研究論文，首次報(bào)道了MIF（macrophage
migration inhibitory factor）在奧氮平誘導(dǎo)的代謝紊亂中的作用及機(jī)制。 精神分裂癥（schizophrenia,
SZ）是最嚴(yán)重的精神疾病，其臨床治療主要依賴于抗精神病藥物。奧氮平（olanzapine，OLZ）是第二代抗精神病藥物（second
generation antipsychotics,
SGA）的典型代表，不僅對(duì)精神分裂癥等嚴(yán)重精神疾病的陽(yáng)性癥狀（如幻覺(jué)、妄想等）有很好療效，而且對(duì)陰性癥狀（如情感淡漠、社會(huì)退縮等）和認(rèn)知損害也療效顯著，是治療精神分裂癥的一線用藥。但是，大量長(zhǎng)期服用奧氮平的患者經(jīng)常為肥胖、高血脂、胰島素抵抗等不同程度的代謝副作用所困擾，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)2
型糖尿病和心血管疾病（1-3），因而研究奧氮平的代謝副作用發(fā)生機(jī)制有重要意義。 該課題組對(duì)精神分裂癥患者開(kāi)展了奧氮平治療的前瞻性研究，即給予首發(fā)未服藥的精神分裂癥患者奧氮平單一治療2
個(gè)月，發(fā)現(xiàn)奧氮平明顯增高了血漿MIF 水平，其與代謝紊亂指標(biāo)密切相關(guān)。此外，該課題組首次發(fā)現(xiàn)人類MIF
基因多態(tài)性可能影響奧氮平誘導(dǎo)的代謝異常。MIF
低表達(dá)（-794CATT5/5）患者雖然在人群中占比例較低，但經(jīng)過(guò)奧氮平治療后并未出現(xiàn)代謝紊亂，提示MIF
基因型對(duì)奧氮平誘導(dǎo)的代謝異常有重要意義，這一發(fā)現(xiàn)將為個(gè)體化用藥提供判斷依據(jù)。在動(dòng)物模型上，該課題組發(fā)現(xiàn)，雌性野生型小鼠喂食奧氮平8
周后，血漿MIF
水平異常升高，并伴有攝食增加、肥胖、胰島素抵抗等代謝紊亂表型；而奧氮平治療在MIF基因敲除（MIF-／-）小鼠上并不產(chǎn)生胰島素抵抗等代謝異常。在脂肪組織，MIF抑制AKT磷酸化及胰島素信號(hào)通路，從而導(dǎo)致了全身胰島素抵抗的發(fā)生。在下丘腦，MIF通過(guò)激活A(yù)MPK調(diào)控?cái)z食，引起全身性脂肪堆積。以上結(jié)果表明，MIF通過(guò)中樞和外周兩種機(jī)制調(diào)節(jié)了奧氮平誘導(dǎo)的代謝紊亂。 上海交通大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心崔東紅研究員、彭延敏助理研究員、張成芳主治醫(yī)師、李澤摯主治醫(yī)師為該論文的共同第一作者，崔東紅研究員和加拿大紐芬蘭紀(jì)念大學(xué)祁大可教授為文章的共同通訊作者。崔東紅研究員現(xiàn)任精神疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行主任、精神疾病樣本庫(kù)主任、上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行主任。上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是由上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)于2013年批準(zhǔn)成立的市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，依托于上海市精神衛(wèi)生中心，圍繞精神疾病開(kāi)展基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。
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