上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科許杰研究團(tuán)隊(duì)揭示了腫瘤免疫治療的靶標(biāo)程序性死亡配體-1（PD-L1）的調(diào)控機(jī)制，并設(shè)計(jì)了新的靶向方法。相關(guān)論文“HIP1R通過(guò)靶向PD-L1溶酶體降解而調(diào)控T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用”11月5日發(fā)表于知名期刊《自然·化學(xué)生物學(xué)》。目前研究者正在對(duì)靶向分子進(jìn)行代謝和毒理試驗(yàn)，該方法利用HIP1R的功能從細(xì)胞內(nèi)部降解PD-L1，就像從“腫瘤”城堡內(nèi)部攻擊衛(wèi)兵的“特洛伊木馬”，有望更徹底地瓦解腫瘤細(xì)胞的防御。該論文通訊作者是仁濟(jì)醫(yī)院消化科許杰研究員，第一作者是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生王煥彬。
許杰做了個(gè)比喻：PD-L1蛋白保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的殺傷，就像城堡的“衛(wèi)兵”；既往的方法是用抗體從細(xì)胞外部靶向PD-L1，但是城堡內(nèi)的“衛(wèi)兵”（細(xì)胞內(nèi)的PD-L1）還會(huì)補(bǔ)充上來(lái)，可能再次形成抵抗；新的方法利用HIP1R的功能從細(xì)胞內(nèi)部降解PD-L1，就像從城堡內(nèi)部攻擊衛(wèi)兵的“特洛伊木馬”，有望更徹底地瓦解腫瘤細(xì)胞的防御。
眾所周知，近年來(lái)癌癥的免疫治療方法獲得高度關(guān)注，尤其是腫瘤免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，該領(lǐng)域的兩位重要研究者詹姆斯-艾利森和本庶佑曾還獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。腫瘤免疫檢查點(diǎn)阻斷劑例如抗程序性死亡-1（PD-1）受體及其程序性死亡配體（PD-L1）的抗體藥物，主要是通過(guò)克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了
PD-1 抗體在治療黑色素瘤等惡性腫瘤中的應(yīng)用，目前PD-1
抗體藥物在我國(guó)也已經(jīng)獲批上市。然而PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中，有效率只有10%-30%；而起初具有良好治療效果的患者，隨著藥物的長(zhǎng)期使用也可能產(chǎn)生耐藥。
現(xiàn)有的抗體藥物能夠結(jié)合并阻斷腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1，但是近期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的PD-L1還存在于細(xì)胞內(nèi)的循環(huán)內(nèi)體、高爾基體和微囊泡上。癌細(xì)胞內(nèi)的PD-L1具備促癌的功能，還會(huì)對(duì)細(xì)胞表面失活的PD-L1進(jìn)行補(bǔ)充和更新，這可能是抗體藥物失效的原因之一。
許杰課題組通過(guò)腫瘤基因組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)了PD-L1與HIP1R的顯著關(guān)聯(lián)，并通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)研究證明，HIP1R促進(jìn)PD-L1從溶酶體途徑的降解，也就是把PD-L1蛋白質(zhì)運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)的“回收站”進(jìn)行徹底清除。失去了PD-L1的保護(hù)后，腫瘤細(xì)胞就會(huì)被體內(nèi)的T細(xì)胞殺傷。研究者根據(jù)HIP1R調(diào)控PD-L1的方式設(shè)計(jì)了PD-LYSO多肽，能夠靶向PD-L1至溶酶體降解，并促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。這項(xiàng)研究為腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法，為提升治療效果、改善疾病預(yù)后提供了非常有意義的參考和借鑒。
近年來(lái)，許杰課題組專注于研究腫瘤靶標(biāo)的調(diào)控機(jī)制和干預(yù)方法在PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)通路、抑癌基因
p53通路的機(jī)制和靶向方面取得了一系列進(jìn)展，相關(guān)研究發(fā)表在《自然化學(xué)生物學(xué)》、《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》、《國(guó)家癌癥研究院期刊》、《消化道》、《癌癥研究》等重要的國(guó)際期刊，并申請(qǐng)了多項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-018-0161-x
