識(shí)別疾病相關(guān)的靶標(biāo)并發(fā)現(xiàn)原創(chuàng)藥物先導(dǎo)化合物是現(xiàn)代藥物開發(fā)的主要源頭。然而,，當(dāng)前已確證的上萬種人類疾病中只有～25%識(shí)別了可供藥物發(fā)現(xiàn)的靶標(biāo),，且已識(shí)別靶標(biāo)中超過60%未發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院張健課題組針對新靶標(biāo)和原創(chuàng)先導(dǎo)化合物嚴(yán)重缺乏的科學(xué)問題,，自2009年起，通過10年時(shí)間創(chuàng)新性地發(fā)展了變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)系列方法,，利用這些方法從臨床樣本基因組來源直接識(shí)別多個(gè)新靶標(biāo)并發(fā)現(xiàn)First-in-class原創(chuàng)先導(dǎo)化合物,。近日，受美國化學(xué)會(huì)旗艦期刊Accounts of Chemical Research（影響因子20.955）邀請,，張健等發(fā)表了題為Allosteric Methods and Their Applications: Facilitating the Discovery of Allosteric Drugs and the Investigation of Allosteric Mechanisms的文章,，回顧歸納了他過去10年發(fā)展的變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)系列方法和應(yīng)用。
生物大分子上天然存在著一類不易發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)位點(diǎn)(是指底物位點(diǎn)以外調(diào)控蛋白功能的位點(diǎn)),，這些位點(diǎn)具有高度多樣性,，被結(jié)合后可誘導(dǎo)構(gòu)象對蛋白功能進(jìn)行上調(diào)或下調(diào)。利用這一特征,，張健等發(fā)展了一系列藥物設(shè)計(jì)方法以解決當(dāng)前疾病新靶標(biāo)和原創(chuàng)先導(dǎo)化合物的難以獲得的問題,，包括：原創(chuàng)積累建立變構(gòu)高質(zhì)量數(shù)據(jù)中心ASD和Asbench奠定方法發(fā)展的大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，通過臨床樣本基因組變構(gòu)映射直接精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤全新靶標(biāo)的方法Allodriver,，發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)上藥效相關(guān)的變構(gòu)位點(diǎn)和改善位點(diǎn)缺陷的方法Allosite,，提高變構(gòu)藥物活性分子篩選效率的方法Alloscore和Allofinder，變構(gòu)位點(diǎn)和變構(gòu)調(diào)節(jié)劑進(jìn)化分析的方法Allosterome等,。
利用自主發(fā)展的變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)方法,，張健等識(shí)別了磷酸二酯酶10A(PDE10A)等腫瘤全新靶標(biāo)并發(fā)現(xiàn)了SIRT 6、STAT3等靶標(biāo)的原創(chuàng)先導(dǎo)化合物,。10年來,，張健課題組開發(fā)的變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)系列方法已經(jīng)在國際上獲得超過100多個(gè)國家60000余名用戶的廣泛使用。由于在變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)和國際影響,，他曾受邀以通訊作者在國際著名綜述雜志Chemical Reviews撰寫變構(gòu)機(jī)制綜述,，作為封面文章重點(diǎn)推薦，并受Springer-Nature出版社邀請作為主編撰寫Protein Allostery in Drug Discovery一書,，為推動(dòng)藥物設(shè)計(jì)相關(guān)領(lǐng)域研究的快速發(fā)展做出了貢獻(xiàn),。
