識別疾病相關(guān)的靶標并發(fā)現(xiàn)原創(chuàng)藥物先導化合物是現(xiàn)代藥物開發(fā)的主要源頭。然而，當前已確證的上萬種人類疾病中只有～25%識別了可供藥物發(fā)現(xiàn)的靶標，且已識別靶標中超過60%未發(fā)現(xiàn)先導化合物。基礎(chǔ)醫(yī)學院張健課題組針對新靶標和原創(chuàng)先導化合物嚴重缺乏的科學問題，自2009年起，通過10年時間創(chuàng)新性地發(fā)展了變構(gòu)藥物設(shè)計系列方法，利用這些方法從臨床樣本基因組來源直接識別多個新靶標并發(fā)現(xiàn)First-in-class原創(chuàng)先導化合物。近日，受美國化學會旗艦期刊Accounts of Chemical Research（影響因子20.955）邀請，張健等發(fā)表了題為Allosteric Methods and Their Applications: Facilitating the Discovery of Allosteric Drugs and the Investigation of Allosteric Mechanisms的文章，回顧歸納了他過去10年發(fā)展的變構(gòu)藥物設(shè)計系列方法和應(yīng)用。
生物大分子上天然存在著一類不易發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)位點(是指底物位點以外調(diào)控蛋白功能的位點)，這些位點具有高度多樣性，被結(jié)合后可誘導構(gòu)象對蛋白功能進行上調(diào)或下調(diào)。利用這一特征，張健等發(fā)展了一系列藥物設(shè)計方法以解決當前疾病新靶標和原創(chuàng)先導化合物的難以獲得的問題，包括：原創(chuàng)積累建立變構(gòu)高質(zhì)量數(shù)據(jù)中心ASD和Asbench奠定方法發(fā)展的大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，通過臨床樣本基因組變構(gòu)映射直接精準識別腫瘤全新靶標的方法Allodriver，發(fā)現(xiàn)靶標上藥效相關(guān)的變構(gòu)位點和改善位點缺陷的方法Allosite，提高變構(gòu)藥物活性分子篩選效率的方法Alloscore和Allofinder，變構(gòu)位點和變構(gòu)調(diào)節(jié)劑進化分析的方法Allosterome等。
利用自主發(fā)展的變構(gòu)藥物設(shè)計方法，張健等識別了磷酸二酯酶10A(PDE10A)等腫瘤全新靶標并發(fā)現(xiàn)了SIRT 6、STAT3等靶標的原創(chuàng)先導化合物。10年來，張健課題組開發(fā)的變構(gòu)藥物設(shè)計系列方法已經(jīng)在國際上獲得超過100多個國家60000余名用戶的廣泛使用。由于在變構(gòu)藥物設(shè)計領(lǐng)域的重要貢獻和國際影響，他曾受邀以通訊作者在國際著名綜述雜志Chemical Reviews撰寫變構(gòu)機制綜述，作為封面文章重點推薦，并受Springer-Nature出版社邀請作為主編撰寫Protein Allostery in Drug Discovery一書，為推動藥物設(shè)計相關(guān)領(lǐng)域研究的快速發(fā)展做出了貢獻。
