近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化所許杰課題組在《自然》子刊（Nature Biomedical Engineering期刊）發(fā)表題為《抑制程序性死亡配體1（PD-L1）棕櫚酰化促進(jìn)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫（Inhibiting PD-L1 palmitoylation enhances T-cell immune responses against tumours）》的研究論文。論文進(jìn)一步報(bào)道了PD-L1的棕櫚酰化修飾促進(jìn)其表達(dá)的機(jī)制，通過(guò)設(shè)計(jì)的PD-PALM多肽降低了腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量，并開(kāi)發(fā)了可競(jìng)爭(zhēng)抑制PD-L1棕櫚酰化的靶向多肽分子，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)發(fā)提供了新思路，該靶向多肽分子經(jīng)過(guò)優(yōu)化有望成為腫瘤免疫治療藥物。
論文在線發(fā)表的同時(shí)，雜志配發(fā)了該領(lǐng)域資深專家Stephane Lefrancois的述評(píng)，詳細(xì)地解釋了這項(xiàng)工作的科學(xué)發(fā)現(xiàn)以及意義，認(rèn)為“利用多肽抑制劑來(lái)阻斷PD-L1棕櫚酰化提示了基于翻譯后修飾的新的靶向方法，許杰課題組開(kāi)發(fā)的這種細(xì)胞穿透多肽顯著抑制了PD-L1的表達(dá)因而可能有潛力成為治療分子”（The use of a peptide inhibitor to block the palmitoylation of PD-L1 highlights the potential of silencing this post-translational modification for therapeutic purposes. The cell-penetrating peptide developed by Xu and colleagues leads to efficient PD-L1 suppression and could potentially be used as a therapeutic agent.）
免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoints）是分布于體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的抑制性信號(hào)通路，能夠調(diào)控免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，避免組織損傷并維持機(jī)體自身的耐受。腫瘤能夠利用免疫檢查點(diǎn)通路的抑制作用，逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別，特別是抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。因此，抑制免疫檢查點(diǎn)可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力。靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白CTLA-4、PD-1/PD-L1的單克隆抗體已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療多種類型的惡性腫瘤。
然而免疫檢查點(diǎn)阻斷療法仍存在總體效率不高、長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生耐藥以及可發(fā)生嚴(yán)重副作用等問(wèn)題。PD-L1是PD-1的主要配體，一部分腫瘤依賴其表達(dá)的PD-L1結(jié)合T表面的PD-1并引起T細(xì)胞衰竭，促使腫瘤逃避宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷作用。因此對(duì)PD-L1調(diào)控機(jī)制的深入研究將有助于改善治療的效果。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)PD-L1不僅表達(dá)在細(xì)胞表面，還存在于細(xì)胞內(nèi)的高爾基體、循環(huán)內(nèi)體以及微囊泡上；細(xì)胞內(nèi)的PD-L1有促癌功能，并可重新被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面。因此旨在徹底清除PD-L1的靶向蛋白質(zhì)降解策略受到關(guān)注。許杰課題組近期發(fā)現(xiàn)了PD-L1的溶酶體降解機(jī)制，并在HIP1R蛋白調(diào)控模式的啟發(fā)下設(shè)計(jì)了PD-LYSO用于靶向降解PD-L1（Nature Chemical Biology 2019)。【相關(guān)報(bào)道鏈接：https://www.renji.com/default.php?mod=article&do=detail&tid=2890】
由于目前棕櫚酰化的小分子抑制劑缺少對(duì)DHHC酶的選擇性，因此許杰課題組進(jìn)行了棕櫚酰化競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的設(shè)計(jì)嘗試。因?yàn)镈HHC酶的特異性由底物序列決定，所以PD-L1的被修飾位點(diǎn)臨近序列可能被DHHC3修飾，從而減少對(duì)內(nèi)源性的PD-L1修飾。理論上這種競(jìng)爭(zhēng)性多肽對(duì)其它DHHC成員的影響較小，因此可能其作用的選擇性較2-BP更強(qiáng)。作者通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證明上述競(jìng)爭(zhēng)抑制劑的設(shè)計(jì)思路是切實(shí)有效的，并通過(guò)設(shè)計(jì)的PD-PALM多肽降低了腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量。在此基礎(chǔ)上，今后還可以對(duì)PD-PALM進(jìn)行衍生改造和修飾，以進(jìn)一步提高其活性和穩(wěn)定性，增強(qiáng)其成藥潛力。
這一研究對(duì)PD-L1的棕櫚酰化進(jìn)行了較為深入的功能和機(jī)制探究，揭示了PD-L1棕櫚酰化影響其溶酶體降解的確切途徑，設(shè)計(jì)了以棕櫚酰化為靶點(diǎn)的多肽型PD-L1抑制劑，為棕櫚酰化相關(guān)的機(jī)制與轉(zhuǎn)化研究帶來(lái)啟示。
該論文的通訊作者是許杰研究員，第一作者是姚晗博士，以及共同第一作者蘭江博士研究生、李楚舒博士研究生和石虎兵教授，課題得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016YFC0906000）和多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-019-0375-6
