近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化所許杰課題組在《自然》子刊（Nature Biomedical Engineering期刊）發(fā)表題為《抑制程序性死亡配體1（PD-L1）棕櫚?；龠MT細胞的抗腫瘤免疫（Inhibiting PD-L1 palmitoylation enhances T-cell immune responses against tumours）》的研究論文,。論文進一步報道了PD-L1的棕櫚酰化修飾促進其表達的機制,，通過設(shè)計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量,，并開發(fā)了可競爭抑制PD-L1棕櫚酰化的靶向多肽分子,，為免疫檢查點抑制劑開發(fā)提供了新思路,，該靶向多肽分子經(jīng)過優(yōu)化有望成為腫瘤免疫治療藥物。
論文在線發(fā)表的同時,，雜志配發(fā)了該領(lǐng)域資深專家Stephane Lefrancois的述評,，詳細地解釋了這項工作的科學(xué)發(fā)現(xiàn)以及意義，認為“利用多肽抑制劑來阻斷PD-L1棕櫚?；崾玖嘶诜g后修飾的新的靶向方法,，許杰課題組開發(fā)的這種細胞穿透多肽顯著抑制了PD-L1的表達因而可能有潛力成為治療分子”（The use of a peptide inhibitor to block the palmitoylation of PD-L1 highlights the potential of silencing this post-translational modification for therapeutic purposes. The cell-penetrating peptide developed by Xu and colleagues leads to efficient PD-L1 suppression and could potentially be used as a therapeutic agent.）
免疫檢查點（immune checkpoints）是分布于體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的抑制性信號通路，能夠調(diào)控免疫反應(yīng)的強弱和持續(xù)時間,，避免組織損傷并維持機體自身的耐受,。腫瘤能夠利用免疫檢查點通路的抑制作用，逃避免疫細胞的識別,，特別是抑制T細胞的免疫應(yīng)答,，實現(xiàn)免疫逃逸。因此,，抑制免疫檢查點可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力,。靶向免疫檢查點蛋白CTLA-4,、PD-1/PD-L1的單克隆抗體已經(jīng)被批準用于治療多種類型的惡性腫瘤。
然而免疫檢查點阻斷療法仍存在總體效率不高,、長期使用后產(chǎn)生耐藥以及可發(fā)生嚴重副作用等問題,。PD-L1是PD-1的主要配體，一部分腫瘤依賴其表達的PD-L1結(jié)合T表面的PD-1并引起T細胞衰竭,，促使腫瘤逃避宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷作用,。因此對PD-L1調(diào)控機制的深入研究將有助于改善治療的效果。近年來的研究發(fā)現(xiàn)PD-L1不僅表達在細胞表面,，還存在于細胞內(nèi)的高爾基體,、循環(huán)內(nèi)體以及微囊泡上；細胞內(nèi)的PD-L1有促癌功能,，并可重新被轉(zhuǎn)運到細胞表面,。因此旨在徹底清除PD-L1的靶向蛋白質(zhì)降解策略受到關(guān)注。許杰課題組近期發(fā)現(xiàn)了PD-L1的溶酶體降解機制,，并在HIP1R蛋白調(diào)控模式的啟發(fā)下設(shè)計了PD-LYSO用于靶向降解PD-L1（Nature Chemical Biology 2019),。【相關(guān)報道鏈接：https://www.renji.com/default.php?mod=article&do=detail&tid=2890】
由于目前棕櫚?；男》肿右种苿┤鄙賹HHC酶的選擇性,，因此許杰課題組進行了棕櫚酰化競爭性抑制劑的設(shè)計嘗試,。因為DHHC酶的特異性由底物序列決定，所以PD-L1的被修飾位點臨近序列可能被DHHC3修飾,，從而減少對內(nèi)源性的PD-L1修飾,。理論上這種競爭性多肽對其它DHHC成員的影響較小，因此可能其作用的選擇性較2-BP更強,。作者通過一系列實驗證明上述競爭抑制劑的設(shè)計思路是切實有效的,，并通過設(shè)計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量。在此基礎(chǔ)上,，今后還可以對PD-PALM進行衍生改造和修飾,，以進一步提高其活性和穩(wěn)定性，增強其成藥潛力,。
這一研究對PD-L1的棕櫚?；M行了較為深入的功能和機制探究，揭示了PD-L1棕櫚?；绊懫淙苊阁w降解的確切途徑,，設(shè)計了以棕櫚酰化為靶點的多肽型PD-L1抑制劑,，為棕櫚?；嚓P(guān)的機制與轉(zhuǎn)化研究帶來啟示,。
該論文的通訊作者是許杰研究員，第一作者是姚晗博士,，以及共同第一作者蘭江博士研究生,、李楚舒博士研究生和石虎兵教授，課題得到了國家重點研發(fā)計劃（2016YFC0906000）和多項國家自然科學(xué)基金的資助,。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-019-0375-6
