近日,，《科學(xué)》雜志子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（影響因子18.6）發(fā)表了來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院輔助生殖科匡延平團隊,，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)桑慶、王磊團隊的最新研究成果“A Pannexin 1 Channelopathy Causes Human Oocyte Death”,。研究成果揭示了PANX1突變致疾病產(chǎn)生并明確了致病機制,，同時提供了首個深入研究PANX1病理學(xué)功能的鼠模型。人類新的孟德爾遺傳病,、糖基化疾病及離子通道疾病——“卵子死亡”被發(fā)現(xiàn)并命名,。
歷時15年，研究團隊在四個獨立家系中,，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞連接蛋白家族成員PANX1存在不同的突變,，并通過細(xì)胞水平、爪蟾卵子,、鼠模型等多個角度深入揭示了致病機制：突變通過影響蛋白糖基化,、激活通道、加速ATP釋放,，致表型出現(xiàn),，從而證明了卵子死亡是一種全新的孟德爾遺傳病及糖基化疾病，也是PANX家族成員異常的首個離子通道疾病,。
細(xì)胞之間的連接與交流是生物有機體維持正常生理功能的必要環(huán)節(jié),。聯(lián)接蛋白（Connexin）與通道蛋白（Pannexin）家族是形成細(xì)胞之間連接的重要離子通道，它們控制的信號通路在細(xì)胞正常生理作用中發(fā)揮關(guān)鍵的作用,。Connexin（Cx） 家族包括21個成員,，其中一些成員發(fā)生突變已被發(fā)現(xiàn)引起諸多疾病。例如,，Cx32突變導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病Charcot-Marie-Tooth（Science,，1993）,Cx26，Cx31,，Cx30突變導(dǎo)致聽力障礙 （Nature, 1997,；Nature Genetics，1998,；Nature Genetics, 1999）,，Cx46突變致白內(nèi)障（Am J Hum Genet，1999）,，Cx30.3突變致紅斑角皮癥（Am J Hum Genet,，1998）等。Pannnexin（PANX）家族由三個成員PANX1,2,3組成,。迄今尚未發(fā)現(xiàn)任何疾病由此三個成員突變導(dǎo)致,。PANX1在2003年被克隆,隨后的十余年間，大量研究報道其與炎癥、感染,、局部缺血等生理病理學(xué)過程有關(guān),，但是，PANX1敲除鼠沒有明顯異常：敲除鼠可育,，也不存在其他器官的異常,。這些證據(jù)似乎又表明PANX1并不重要。
2003年,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院輔助生殖科匡延平教授在臨床試管嬰兒術(shù)中發(fā)現(xiàn)了一個奇特的病例：患者取卵數(shù),、卵子形態(tài)及體外受精均正常，但受精第二天后,，所有胚胎均出現(xiàn)發(fā)黑,、萎縮、退化的現(xiàn)象,。隨后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一個具有相似表型的家族性患者（家系2）及一例具有更嚴(yán)重表型的散發(fā)患者：卵子取出后,，未受精即表現(xiàn)為發(fā)黑、萎縮,、退化（家系3）,。當(dāng)時，無醫(yī)學(xué)文獻報道過此疾病,，也無人描述過,，此疾病的致病原因及機制不得而知。2015年,，匡延平團隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)桑慶,、王磊團隊著手開展研究。期間,，西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心的師娟子教授也發(fā)現(xiàn)了一例類似的家族性患者（家系1）,。當(dāng)時，研究團隊將此疾病命名為“卵子死亡”,。
通過三年多的聯(lián)合攻關(guān),，研究團隊在四個獨立家系中發(fā)現(xiàn)了PANX1存在不同的突變，此疾病符合孟德爾顯性遺傳特點,，明確“卵子死亡”是一種新的孟德爾遺傳病,。
PANX1為糖基化蛋白，隨后的細(xì)胞及卵子的系列功能實驗證明：突變會改變PANX1的糖基化模式,，被改變的糖基化模式與疾病密切相關(guān),，表明卵子死亡亦屬于一種新的糖基化疾病。通過對體外鼠卵子,、爪蟾卵子研究顯示：突變引起PANX1通道異常激活,，加速了卵子內(nèi)部ATP釋放,，導(dǎo)致疾病出現(xiàn)。試驗中,，四個PANX1點突變鼠的生育力均正常且無明顯表型,，而PANX1在人卵中的表達(dá)卻顯著高于鼠卵，研究團隊推測這可能是突變鼠無表型的原因,。于是進一步制作了在卵子特異表達(dá)的野生型及突變型PANX1過表達(dá)鼠模型,。突變鼠模型表現(xiàn)為不孕，且準(zhǔn)確模擬出了卵子死亡的表型,。該研究成果揭示了PANX1突變致疾病產(chǎn)生并明確了致病機制，同時也提供了首個深入研究PANX1病理學(xué)功能的鼠模型,。
桑慶副研究員,、匡延平教授、王磊教授為本論文通訊作者,。復(fù)旦生物醫(yī)學(xué)研究院博士研究生張治華,、西北婦女兒童醫(yī)院師娟子教授，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院孫曉溪教授,、上海九院輔助生殖科李斌,、閆錚博士為共同第一作者。中科院神經(jīng)所竺淑佳團隊,，孫強研究員亦參與了此項研究,。
研究者團隊近幾年關(guān)注于人類早期生殖異常的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，相繼在N Engl J Med（2016）,，Science Transl Med（2019）,，Am J Hum Genet（2016、2017,、2018）等發(fā)表了論文,。陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了此過程中的2種新孟德爾遺傳病、5個新致病基因并闡明了部分基因的機制,。擴展了對人類孟德爾疾病的認(rèn)知,；揭示了人類卵子及早期胚胎發(fā)育中隱藏著大量前所未知的新基因；同時,，也為相關(guān)患者的遺傳咨詢及實現(xiàn)輔助生殖中的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實踐奠定了基礎(chǔ),。
