近日，國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心國(guó)家特聘專家周斌兵教授團(tuán)隊(duì)與“國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目”首席科學(xué)家段才聞副研究員團(tuán)隊(duì)通力合作，在血液學(xué)國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)雜志Leukemia（《白血病》，影響因子10.023）共同發(fā)表了最新科研成果《阻斷ATM依賴的NF-κB信號(hào)通路克服兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）微環(huán)境保護(hù)并增進(jìn)化藥療效》（Blocking ATM-dependent NF-κB pathway overcomes niche protection and improves chemotherapy response in acute lymphoblastic leukemia）。該研究率先證實(shí)阻斷ALL細(xì)胞中ATM依賴的NF-κB信號(hào)通路能夠克服來自骨髓微環(huán)境對(duì)化療后微小殘留白血病細(xì)胞的保護(hù)作用，顯著提高ALL的化療效果，對(duì)臨床后期開展ALL聯(lián)合治療具有重要意義。
ALL是兒童最常見惡性腫瘤之一，現(xiàn)階段我國(guó)兒童ALL的治愈率約為70%（國(guó)際最高治愈率約為80%）。患者對(duì)相關(guān)治療藥物的耐藥以及由此引起的復(fù)發(fā)是治愈率難以提升的瓶頸。因此，如何破解兒童白血病耐藥復(fù)發(fā)及其克隆演化機(jī)制已成為這一領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)化療引起ALL細(xì)胞基因損傷應(yīng)答（DDR）和NF-κB信號(hào)通路激活：其中DDR關(guān)鍵蛋白ATM結(jié)合并激活泛素化連接酶TRAF6，導(dǎo)致NF-κB組份IκB降解，進(jìn)而使NF-κB核心組份P65蛋白釋放入核，促進(jìn)其直接下游細(xì)胞因子GDF15，CCL3和CCL4的表達(dá)和分泌增加，在骨髓中形成保護(hù)殘留白血病細(xì)胞的微環(huán)境，促進(jìn)導(dǎo)致復(fù)發(fā)微小殘留白血病細(xì)胞的生存，為ALL耐藥復(fù)發(fā)突變的獲得奠定了基礎(chǔ)。與此同時(shí)，研究人員利用ATM和P65特異性小分子抑制劑體內(nèi)阻斷ATM依賴的NF-κB信號(hào)通路，聯(lián)合臨床一線化療藥物，顯著減少微小殘留白血病細(xì)胞并提高ALL的化療效果。該研究成果闡明了ALL復(fù)發(fā)前期起始克隆產(chǎn)生的機(jī)制，揭示了克服ALL耐藥復(fù)發(fā)潛在的治療靶點(diǎn)，為進(jìn)一步提高我國(guó)兒童ALL治愈率奠定堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
國(guó)際血液病權(quán)威專家、哥倫比亞大學(xué)癌癥遺傳研究所Adolfo Ferrando教授高度肯定此項(xiàng)研究成果，他認(rèn)為，ALL的耐藥復(fù)發(fā)是世界性難題，阻斷ATM依賴的NF-κB信號(hào)通路提高ALL化療效果具有非常重要的臨床轉(zhuǎn)化和治療意義。
目前，該項(xiàng)目已獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金（重點(diǎn)項(xiàng)目）以及973子課題的聯(lián)合支持。上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心主任陳紅專教授科研團(tuán)隊(duì)全面參與本項(xiàng)研究，并表示將繼續(xù)支持這一科研項(xiàng)目的深化開展，期待能夠早日實(shí)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)化，造福患者。
上海兒童醫(yī)學(xué)中心兒科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所博士陳亞莉、博士后唐超、博士生張夢(mèng)怡是論文的第一作者，國(guó)家特聘專家、衛(wèi)生部?jī)和耗[瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行主任、上海兒童醫(yī)學(xué)中心兒科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)周斌兵教授，“國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目”首席科學(xué)家、上海兒童醫(yī)學(xué)中心兒科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所段才聞副研究員，上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心主任陳紅專教授為論文通訊作者。
