近期，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科主任醫(yī)師鮑春德與上海巴斯德所研究員張曉明聯(lián)合在國際風(fēng)濕病領(lǐng)域排名第一的期刊——《風(fēng)濕病年鑒》（Annals of the Rheumatic Diseases,，影響因子為12.35）在線發(fā)表了名為“狼瘡相關(guān)非典型記憶B細(xì)胞內(nèi)mTORC1通路高度活化且存在功能失調(diào)”（Lupus-associated atypical memory B cells are mTORC1-hyperactivated and functionally dysregulated）的研究論文,。研究發(fā)現(xiàn),，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)存在高比例的非典型記憶性B細(xì)胞(Atypical memory B cells, AtMs),，與狼瘡的疾病活動(dòng)密切相關(guān),，提示雷帕霉素可能是SLE新的潛在的有效治療藥物。鮑春德和張曉明共同通訊作者,，論文共同第一作者為仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科博士吳春梅、副主任醫(yī)師扶瓊,、主任醫(yī)師郭強(qiáng),。
眾所周知，人體的免疫系統(tǒng)擔(dān)負(fù)著免疫防御,、免疫監(jiān)視和免疫調(diào)控等作用,，其中正確識(shí)別“自我”和“非我”，是免疫系統(tǒng)發(fā)揮正常功能的關(guān)鍵特征,。如果免疫調(diào)節(jié)功能紊亂,，機(jī)體針對(duì)“自身”的成分產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)和炎癥，就會(huì)患上自身免疫性疾病,。
據(jù)鮑春德介紹,，上世紀(jì)八十年代，仁濟(jì)醫(yī)院陳順樂教授在上海紡織女工中的調(diào)查發(fā)現(xiàn),，系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病率大約是10萬分之70,。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）常發(fā)生在育齡期女性，患者體內(nèi)存在多種自身抗體,，臨床上表現(xiàn)為多系統(tǒng)多器官受累,，如果治療不及時(shí)可發(fā)生腎臟,、神經(jīng)系統(tǒng)、心肺,、血液系統(tǒng)等全身各個(gè)臟器的功能衰竭,，嚴(yán)重的甚至造成患者死亡。
SLE病因復(fù)雜,，具體發(fā)病機(jī)制尚未明確,，導(dǎo)致目前臨床上治療手段有限。來源于哺乳動(dòng)物骨髓的B淋巴細(xì)胞是一類重要的免疫細(xì)胞,，疾病條件下可以產(chǎn)生自身抗體,，在SLE發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了非常重要的作用。針對(duì)B細(xì)胞的靶向藥物可用于SLE的治療,，然而,，不加區(qū)分的全面清除B細(xì)胞也可能帶來嚴(yán)重的副作用。因此,，為了更精準(zhǔn)的治療,，尋找B細(xì)胞中與疾病相關(guān)的特定亞群，并研究它們的功能和致病作用極為重要,。
鮑春德團(tuán)隊(duì)聯(lián)合張曉明課題組利用復(fù)雜流式細(xì)胞技術(shù)和多色免疫組化技術(shù),，發(fā)現(xiàn)新發(fā)未治療的SLE患者外周血中存在一群非典型記憶性B細(xì)胞（即：AtMs)比例上升的現(xiàn)象。這群細(xì)胞具有獨(dú)特的細(xì)胞表型,、分子和功能特征,，與SLE疾病活動(dòng)高度正相關(guān)，并在狼瘡腎炎患者腎組織中高度浸潤,，提示AtMs是一群具有致病特征的狼瘡特異性B細(xì)胞,。應(yīng)用高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行深入研究后發(fā)現(xiàn)，AtMs中存在雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）信號(hào)通路高度活化,。
雷帕霉素(Rapamycin)是智利復(fù)活節(jié)島土壤中發(fā)現(xiàn)的一種由土壤鏈霉菌分泌的代謝物,，是mTORC1特異性抑制劑，目前在臨床上主要用于器官移植后的抗排斥反應(yīng),。既往研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)一些傳統(tǒng)治療效果不佳的活動(dòng)性SLE患者,，雷帕霉素可通過影響外周血中T細(xì)胞不同亞群的比例，降低患者疾病活動(dòng)度,，改善疾病病情,。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用mTORC1抑制劑----雷帕霉素可有效阻斷AtMs生成,，并可有效抑制AtMs分化形成漿細(xì)胞和分泌自身抗體,，表明阻斷mTORC1通路是有效清除體內(nèi)致病性B細(xì)胞AtMs的重要可行策略，進(jìn)一步提示雷帕霉素可能是SLE新的潛在的有效治療藥物。
作為國家臨床重點(diǎn)?？?，仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科診治范圍覆蓋系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）,、抗磷脂抗體綜合征（APS）,、炎性肌病（IIM）,、白塞病,、成人斯蒂爾病（AOSD）等風(fēng)濕性疾病的所有病種,，經(jīng)過30多年的持續(xù)探索,，完成了許多開創(chuàng)性的工作，尤其在SLE的臨床和科研水平方面達(dá)到國際水平,。早在1987年,，主持制訂了SLE診斷的“上海標(biāo)準(zhǔn)”，經(jīng)認(rèn)可后寫入醫(yī)學(xué)大專院校統(tǒng)編教材,。率先在國內(nèi)建立診斷SLE的實(shí)驗(yàn)方法學(xué),，建立了上海自身免疫性風(fēng)濕病參比實(shí)驗(yàn)室,規(guī)范化了自身抗體檢測(cè)，使SLE患者的早期診斷和治療成為可能,。此次研究得到了沈南教授提供的關(guān)鍵性支持,，還得到了科技部973項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金,、中科院先導(dǎo)計(jì)劃和“創(chuàng)新交叉團(tuán)隊(duì)”等項(xiàng)目的資助,。
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