6月13日,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄒強、劉俊嶺,、蘇冰課題組合作在《細胞代謝》（Cell Metabolism,，影響因子20.565）發(fā)表了題為Acylglycerol kinase maintains metabolic state and immune responses of CD8+T cells的研究論文,。本研究發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞中的酰基甘油激酶(Acylglycerol kinase,，AGK)通過介導(dǎo)PTEN磷酸化來抑制PTEN活性,，從而激活T細胞受體（TCR）信號誘導(dǎo)的PI3K/mTOR信號通路，進而增強糖酵解代謝水平來促進CD8+T細胞的抗腫瘤活性,。本研究闡述了CD8+T細胞抗腫瘤免疫代謝的調(diào)控機制,，為提高腫瘤免疫監(jiān)測點單抗療效提供新的思路。
CD8+T細胞是執(zhí)行抗原專一性殺傷腫瘤細胞的主要效應(yīng)性細胞,，有效增強CD8+T細胞抗腫瘤功能是治療腫瘤的關(guān)鍵,。基于提高CD8+T細胞活性的免疫監(jiān)測點單抗療法在一些腫瘤治療中具有顯著療效,，但是依然存在響應(yīng)率不高的瓶頸,，如何進一步增強免疫監(jiān)測點單抗療效是國際研究焦點。CD8+T細胞主要依賴糖酵解途徑維持其擴增和功能發(fā)揮,，靶向干預(yù)CD8+T細胞糖代謝途徑將有效增強其抗腫瘤功能,，而腫瘤微環(huán)境中CD8+T細胞糖酵解途徑的分子調(diào)控機制依然不清楚。
圍繞這一重要科學(xué)問題,，鄒強課題組與劉俊嶺,、蘇冰課題組密切合作，發(fā)現(xiàn)?；视图っ窤GK特異性高表達于CD8+T細胞,，T細胞條件性敲除AGK抑制了CD8+T細胞體外增殖和體內(nèi)抗腫瘤功能；盡管AGK在腫瘤細胞中參與磷脂酸合成和氧化磷酸化途徑,，AGK缺失并沒有影響CD8+T細胞的磷脂酸合成和氧化磷酸化途徑,；TCR信號誘導(dǎo)的PTEN細胞膜定位促進了AGK-PTEN結(jié)合及AGK介導(dǎo)的PTEN磷酸化，從而抑制PTEN活性并激活PI3K/mTOR信號通路,，進而增強糖酵解代謝水平來維持CD8+T細胞的擴增和抗腫瘤功能,。
這項研究不僅揭示了CD8+T細胞內(nèi)部PTEN沉默機制，而且首次闡述了?；视图っ窤GK介導(dǎo)腫瘤免疫應(yīng)答的糖代謝機制,，提示了靶向增強AGK活性可能有效增強CD8+T細胞抗腫瘤功能，為提高腫瘤免疫監(jiān)測點單抗療效提供新的策略,。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后胡志林博士,、實驗師屈國君碩士和助理研究員于曉彥博士是本論文的共同第一作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉俊嶺研究員,、蘇冰教授和鄒強研究員為共同通訊作者,。該研究得到了美國西南醫(yī)學(xué)中心蔣進教授、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王鋒研究員,、陳磊研究員,、李華兵研究員等的大力支持,。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.016
