8月26日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所李福彬課題組在美國國家科學(xué)院院刊（Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, PNAS）在線發(fā)表題為“Excessive CD11c+Tbet+B cells promote aberrant TFH differentiation and affinity-based germinal center selection in lupus”的研究論文，揭示了CD11c+Tbet+年齡相關(guān)B細(xì)胞（age-associated B cells, ABC）的過量募集不僅會(huì)導(dǎo)致自身反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生，并且會(huì)打亂在生發(fā)中心中進(jìn)行的抗體親和力選擇過程。
體液免疫系統(tǒng)可以從巨大的B細(xì)胞庫中高效的選擇出對(duì)外源抗原具有高親和力同時(shí)不識(shí)別自身抗原的B細(xì)胞生產(chǎn)抗體，使機(jī)體在清除病原體的同時(shí)避免誤傷自身。抗體親和力選擇的失敗能夠?qū)е伦陨矸磻?yīng)性抗體產(chǎn)生過量和高親和力抗原特異抗體產(chǎn)生不足。多個(gè)狼瘡小鼠模型同時(shí)存在這兩種情況；狼瘡病人除了體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的自身反應(yīng)性抗體，也往往出現(xiàn)對(duì)疫苗接種的免疫反應(yīng)不足并易發(fā)感染的情況。這提示，在狼瘡模型或者狼瘡病人體內(nèi)，針對(duì)自身的反應(yīng)性抗體的清除性選擇以及針對(duì)病原體的抗體親和力選擇都受到了抑制。輔助性T細(xì)胞（TFH）在生發(fā)中心（GC）的形成以及生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）的選擇中發(fā)揮著重要作用。同時(shí)，B細(xì)胞對(duì)TFH的形成也起了不可或缺的作用。但是與TFH具體相互作用的B細(xì)胞亞群并不清楚。
李福彬課題組的研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡小鼠模型普遍存生發(fā)中心抗體親和力選擇被抑制的情況，包括B細(xì)胞特異Ship缺陷狼瘡小鼠模型。有趣的是，CD11c+Tbet+ABC的過量募集是上述缺陷的誘因：CD11c+Tbet+ABC具有很強(qiáng)的抗原提呈功能，其過量募集可以導(dǎo)致T細(xì)胞過度活化、TFH大量生成以及自身反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生，同時(shí)抑制生發(fā)中心抗體親和力選擇。通過在狼瘡小鼠模型中特異敲除B細(xì)胞Myd88基因能夠抑制CD11c+Tbet+ABC的分化，并使T細(xì)胞活化、TFH數(shù)量、GC抗體親和力選擇以及自身反應(yīng)性抗體均回到正常水平。此外，在CD11c-DTR小鼠中直接清除CD11c+ABC的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，CD11c+ABC是直接導(dǎo)致T細(xì)胞過度活化以及TFH過度產(chǎn)生的因素。最后，狼瘡病人外周血的檢測結(jié)果顯示，病人體內(nèi)CD11c+ABC的水平與TFH的水平也存在顯著的相關(guān)性。這些研究提示CD11c+Tbet+ABC可能是狼瘡動(dòng)物模型和病人中同時(shí)存在的兩種體液免疫異常現(xiàn)象（自身反應(yīng)性抗體過量與高親和力抗原特異抗體不足）之間的細(xì)胞聯(lián)系，為開發(fā)狼瘡治療手段提供了一個(gè)潛在靶標(biāo)。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所李福彬研究員為本文通訊作者，博士后張文倩和副研究員張慧慧為共同第一作者。該研究得到了第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科徐滬濟(jì)教授、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市風(fēng)濕病學(xué)研究所沈南教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所黃傳新研究員和陳磊研究員、上海巴斯德所肖輝研究員的大力支持，由國家科技重大專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委、973計(jì)劃、上海市教委曙光計(jì)劃和上海市高水平地方高校創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃的資助。
