2019年9月6日,，Cell雜志以“Fate mapping via Ms4a3 expression history traces monocyte-derived cells”為題，在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海市免疫學(xué)研究所Florent Ginhoux,、蘇冰教授課題組的研究論文,。該論文通過(guò)單核細(xì)胞前體特異性的遺傳學(xué)譜系示蹤模型，揭示了單核細(xì)胞（monocyte）在骨髓中的發(fā)育過(guò)程以及成體組織巨噬細(xì)胞（Tissue-residentmacrophage）的更新過(guò)程,，解決了長(zhǎng)期以來(lái)國(guó)際免疫學(xué)界關(guān)于單核-巨噬細(xì)胞來(lái)源和更新的爭(zhēng)議,。
單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞有著密切的聯(lián)系,，其發(fā)育過(guò)程是髓系細(xì)胞領(lǐng)域重要的科學(xué)問(wèn)題。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為單核細(xì)胞在骨髓中通過(guò)髓系祖細(xì)胞（commonmyeloidprogenitor,，CMP）à粒細(xì)胞-單核細(xì)胞前體（Granulocyte-monocyteprogenitor,，GMP）à單核-樹(shù)突狀細(xì)胞前體（Monocyte-Dendriticcellprogenitor，MDP）à單核細(xì)胞前體（commonmonocyteprogenitor,，cMoP）à單核細(xì)胞的層級(jí)分化產(chǎn)生,。但是，關(guān)于MDP在該層級(jí)分化模型中的位置一直存在爭(zhēng)議,。最近有研究人員提出了新的單核細(xì)胞發(fā)育模型,，認(rèn)為MDP并非由GMP產(chǎn)生，而是由CMP直接產(chǎn)生,；MDP和GMP分別獨(dú)立產(chǎn)生單核細(xì)胞,。這一模型對(duì)傳統(tǒng)的認(rèn)識(shí)形成了挑戰(zhàn)，但是缺乏遺傳學(xué)上的有力證據(jù),。
組織巨噬細(xì)胞是個(gè)體發(fā)育中最早出現(xiàn)的免疫細(xì)胞類群,，在器官發(fā)生和免疫穩(wěn)態(tài)中起到重要的作用。組織巨噬細(xì)胞的來(lái)源和更新是該領(lǐng)域最重要的基本生物學(xué)問(wèn)題之一,。長(zhǎng)期以來(lái),，組織巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是由血液中的循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)入組織后發(fā)育而來(lái)，這一觀念被寫(xiě)入大多數(shù)教科書(shū)中,。然而,，隨著技術(shù)發(fā)展和新的動(dòng)物模型的建立，這一觀念逐漸受到質(zhì)疑,。新的研究顯示大多數(shù)組織如大腦,、表皮、肝臟和肺中的巨噬細(xì)胞是由胚胎造血系統(tǒng)產(chǎn)生,，在胚胎發(fā)育過(guò)程中定植到組織中,，并且在組織中自我更新和維持。成體骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞只能發(fā)育為一些特定組織如腸道和真皮的巨噬細(xì)胞,。但是,，單核細(xì)胞對(duì)不同組織巨噬細(xì)胞的貢獻(xiàn)程度和動(dòng)態(tài)變化依然未被闡明，炎癥,、腫瘤等復(fù)雜環(huán)境下單核細(xì)胞對(duì)組織巨噬細(xì)胞的貢獻(xiàn)也未被揭示。不同來(lái)源組織巨噬細(xì)胞在功能上是否存在差異也有待證實(shí),。因此,，巨噬細(xì)胞的來(lái)源和更新成為該領(lǐng)域最基礎(chǔ)和重要的科學(xué)問(wèn)題之一，不僅在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域有重要意義,，在臨床應(yīng)用上也很關(guān)鍵,。
圍繞這些科學(xué)問(wèn)題,，論文作者首先利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析了骨髓中單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞前體，發(fā)現(xiàn)了在單核細(xì)胞前體中特異性表達(dá)的基因Ms4a3,。隨后通過(guò)構(gòu)建Ms4a3TdT,，Ms4a3Cre和Ms4a3CreERT2小鼠，成功建立了單核和粒細(xì)胞示蹤模型,。該模型成為闡釋單核-巨噬細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵工具,。通過(guò)這些遺傳學(xué)示蹤模型，論文作者詳細(xì)闡釋了單核細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育過(guò)程,。在骨髓中單核細(xì)胞可以通過(guò)1）CMPàGMPàcMoPà單核細(xì)胞,；2）CMPàMDPà單核細(xì)胞這兩條途徑產(chǎn)生。同時(shí),，文章也闡明了單核細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)和炎癥狀態(tài)下對(duì)組織巨噬細(xì)胞的不同貢獻(xiàn),，證明了單核細(xì)胞不會(huì)發(fā)育為大腦小膠質(zhì)細(xì)胞、表皮朗格漢斯細(xì)胞,、肝臟枯否細(xì)胞,；相反，單核細(xì)胞可以快速進(jìn)入腸道,、真皮等部位發(fā)育為這些組織中的巨噬細(xì)胞,。該文章對(duì)以單核和巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療方案具有重要的指導(dǎo)意義，同時(shí),，這些新的單核細(xì)胞示蹤模型將極大促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞研究領(lǐng)域在未來(lái)的發(fā)展,。
文章的圖片摘要（Graphicalabstract）
此項(xiàng)研究在上海市免疫學(xué)研究所快速發(fā)展的時(shí)期完成，得到了上海市免疫學(xué)研究所流式平臺(tái),、測(cè)序平臺(tái),、及顯微成像平臺(tái)的支持；同時(shí),，該項(xiàng)研究也得到國(guó)家基金委,、上海市科委、NRFI和BMRC經(jīng)費(fèi)的支持,。上海市免疫學(xué)研究所劉兆遠(yuǎn)博士是該論文的第一作者,。他2015年博士畢業(yè)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王宏林教授課題組，同年底作為博士后加入通訊作者Florent Ginhoux教授在上海市免疫學(xué)研究所建立的課題組,，與另一位外籍研究助理Amanda Shin（也是本研究的共同作者）共同協(xié)助Florent Ginhoux教授組建了免疫所第一個(gè)國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室,，推動(dòng)了免疫所國(guó)際化學(xué)術(shù)環(huán)境的形成。Florent Ginhoux教授主要從事巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞領(lǐng)域的研究,，獲得系列重要研究成果,，受到國(guó)際科研領(lǐng)域的高度認(rèn)可。2015年4月開(kāi)始擔(dān)任我所客座教授并組建獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，2016年入選上海市海外高層次人才項(xiàng)目,，全面推進(jìn)與免疫所的合作,，有效地整合新加坡與上海實(shí)驗(yàn)室的研究力量，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室人員的雙向交流,。同時(shí)以其在國(guó)際學(xué)術(shù)領(lǐng)域的影響力積極促進(jìn)免疫所在科研教育,、人才培養(yǎng)、學(xué)術(shù)交流等各方面的發(fā)展,，目前課題組已發(fā)展為包括2位研究助理,，2位博士后，2位中以聯(lián)合培養(yǎng)博士生和碩士研究生,。文章共同通訊作者蘇冰教授是上海交通大學(xué)王寬誠(chéng)講席教授和上海市免疫學(xué)研究所所長(zhǎng),。自擔(dān)任免疫所所長(zhǎng)以來(lái)，他大力引進(jìn)國(guó)際頂尖學(xué)科領(lǐng)軍人才以及符合學(xué)科發(fā)展定位和研究重點(diǎn)領(lǐng)域的海外杰出研究人才,，組建了一支具有創(chuàng)新活力,、國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的研究隊(duì)伍，20個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人來(lái)自著名高?；蝽敿鈱?shí)驗(yàn)室,，包括斯坦福大學(xué)、哈佛大學(xué),、洛克菲勒大學(xué),、康奈爾大學(xué)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院等,。2015年免疫所作為醫(yī)學(xué)院學(xué)術(shù)特區(qū)在人才招聘,、評(píng)估機(jī)制、博士后培養(yǎng),，研究生培養(yǎng)等方面實(shí)施一系列先行先試的創(chuàng)新舉措并在醫(yī)學(xué)院進(jìn)行復(fù)制推廣,。同時(shí)他致力于促進(jìn)免疫學(xué)研究領(lǐng)域的國(guó)際合作，吸引了一批國(guó)際知名免疫學(xué)專家擔(dān)任客座教授并建立國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室,，為Florent Ginhoux等海外頂尖專家在免疫所開(kāi)展科研工作提供了自由探索,、開(kāi)放包容、與國(guó)際接軌的學(xué)術(shù)環(huán)境與土壤,。在蘇冰所長(zhǎng)的領(lǐng)導(dǎo)下免疫所通過(guò)開(kāi)展與國(guó)內(nèi)外高水平大學(xué)研究機(jī)構(gòu)的合作交流,，共同主辦國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議，聯(lián)合培養(yǎng)博士生項(xiàng)目等多種形式加速建設(shè)成為具有開(kāi)展高水平國(guó)際合作,、培養(yǎng)國(guó)際化創(chuàng)新人才的重要基地,，同耶魯大學(xué)（Yale University）、杜克大學(xué)（Duke University）,、新加坡免疫學(xué)聯(lián)網(wǎng)SIgN,、法國(guó)CIML(Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy)以及以色列希伯來(lái)大學(xué)建立實(shí)質(zhì)性合作關(guān)系,。參與該項(xiàng)研究的還有新加坡免疫學(xué)聯(lián)網(wǎng)、上海市免疫學(xué)研究所以及德國(guó)波恩大學(xué)(University of Bonn)的多位合作人員,，包括Andreas Schlitzer、LaiGuan Ng,、王宏林,、劉智多等教授以及多位博士后和研究生。
目前Ginhoux教授團(tuán)隊(duì)和蘇冰教授團(tuán)隊(duì)正在快速發(fā)展,，急需有博士后加盟,。歡迎直接發(fā)送郵件聯(lián)系[email protected]或[email protected]。
http://sii.shsmu.edu.cn/DetailMemberInfo.php?pid=6&cid=22&num=22&id=10
http://sii.shsmu.edu.cn/DetailMemberInfo.php?pid=6&cid=114&num=114&id=19
左起分別為FlorentGinhoux教授,、劉兆遠(yuǎn)博士和蘇冰教授
原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30897-9
