9月4日，國際學術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了上海精準醫(yī)學研究院黃晶課題組的最新研究成果“Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases”，首次揭示了染色質(zhì)的核小體結(jié)構(gòu)對組蛋白修飾酶MLL（Mixed Lineage Leukemia）復合物的酶活調(diào)控及其分子機制，闡明了組蛋白H2B第120位賴氨酸（H2BK120）的單泛素化修飾對MLL甲基化活性的串擾調(diào)控機制（histone crosstalk），并發(fā)現(xiàn)了MLL復合物關鍵組分WDR5蛋白對MLL家族成員活性調(diào)控的迥異的分子機理及底物特異性調(diào)控機制。
MLL復合物是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄激活的關鍵表觀遺傳因子，參與造血系統(tǒng)發(fā)育、成脂分化、個體發(fā)育等重要生理過程。其基因突變與白血病、Kabuki綜合癥、自閉癥及多種實體腫瘤的病理機制密切相關。在染色質(zhì)核小體水平上揭示MLL復合物催化組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）甲基化修飾的分子機制，也為MLL復合物的靶向藥物開發(fā)提供了新的研究思路。
該研究工作通過冷凍電鏡單顆粒重構(gòu)技術(shù)分別解析了人源MLL1復合物和MLL3復合物與泛素化修飾核小體及未修飾核小體的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，著重探索了MLL復合物在底物為核小體時的組蛋白修飾機制，以及MLL家族成員底物特異性的分子機理。組蛋白修飾通常發(fā)生在延伸于核小體結(jié)構(gòu)之外的組蛋白尾端（histone tail）。
以往研究認為，MLL復合物主要是通過對組蛋白H3尾端序列的特異性識別來進行組蛋白H3K4位點的甲基化修飾。而該工作表明，MLL復合物與染色質(zhì)的核小體結(jié)構(gòu)之間存在多個位點的特異性相互作用，促使MLL催化結(jié)構(gòu)域的底物結(jié)合口袋在空間上接近組蛋白H3尾端區(qū)域，極大的提高了MLL復合物對核小體底物的催化效率。
MLL復合物與核小體的特異性識別，也促使MLL的組蛋白修飾酶活性可以受到核小體上已有的其它翻譯后修飾類型及其結(jié)合蛋白的調(diào)控。該工作表明，組蛋白H2BK120位點的單泛素化修飾可通過與MLL復合物的直接相互作用，促進MLL復合物在核小體表面的定向結(jié)合，從而增強MLL對核小體的組蛋白修飾酶活性。
此外，該工作還進一步發(fā)現(xiàn)，負責在基因啟動子區(qū)域添加H3K4位點二甲基和三甲基化標記的MLL1蛋白中存在的AS（activation segment）結(jié)構(gòu)域?qū)LL1復合物發(fā)揮高效的催化活性起到十分重要的調(diào)控作用；并且，AS結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象是由WDR5所介導的多蛋白相互作用所維持的。然而，在負責執(zhí)行基因增強子區(qū)域H3K4位點一甲基化修飾的MLL3復合物中，由于MLL3蛋白缺少AS結(jié)構(gòu)域，導致WDR5-MLL3-RBBP5三元復合物相互作用模式發(fā)生了改變，致使WDR5與MLL3的催化結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合，抑制了MLL3的組蛋白轉(zhuǎn)移酶活性。
黃晶課題組博士研究生薛瀚（中國科學院大學）和姚曈暉博士（中國科學院大學）為文章的共同第一作者，黃晶研究員為通訊作者，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院為通訊作者單位，該研究受到科技部重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金的資助。
同時，Nature雜志發(fā)表了題為“A key to unlocking chromatin revealed by complex structures”的評論文章。
上海精準醫(yī)學研究院隸屬上海交通大學醫(yī)學院，依托第九人民醫(yī)院建設。此文也是上海精準醫(yī)學研究院自2017年成立以來的第四篇CNS論文（美國《Cell》、英國《Nature》和美國《Science》雜志，是國際公認的三種享有最高學術(shù)聲譽的期刊，簡稱CNS）。
論文全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1528-1
