9月4日,，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院黃晶課題組的最新研究成果“Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases”，首次揭示了染色質(zhì)的核小體結(jié)構(gòu)對(duì)組蛋白修飾酶MLL（Mixed Lineage Leukemia）復(fù)合物的酶活調(diào)控及其分子機(jī)制,，闡明了組蛋白H2B第120位賴(lài)氨酸（H2BK120）的單泛素化修飾對(duì)MLL甲基化活性的串?dāng)_調(diào)控機(jī)制（histone crosstalk）,，并發(fā)現(xiàn)了MLL復(fù)合物關(guān)鍵組分WDR5蛋白對(duì)MLL家族成員活性調(diào)控的迥異的分子機(jī)理及底物特異性調(diào)控機(jī)制。
MLL復(fù)合物是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄激活的關(guān)鍵表觀遺傳因子,，參與造血系統(tǒng)發(fā)育、成脂分化,、個(gè)體發(fā)育等重要生理過(guò)程,。其基因突變與白血病、Kabuki綜合癥,、自閉癥及多種實(shí)體腫瘤的病理機(jī)制密切相關(guān),。在染色質(zhì)核小體水平上揭示MLL復(fù)合物催化組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸（H3K4）甲基化修飾的分子機(jī)制,，也為MLL復(fù)合物的靶向藥物開(kāi)發(fā)提供了新的研究思路。
該研究工作通過(guò)冷凍電鏡單顆粒重構(gòu)技術(shù)分別解析了人源MLL1復(fù)合物和MLL3復(fù)合物與泛素化修飾核小體及未修飾核小體的近原子分辨率結(jié)構(gòu),，著重探索了MLL復(fù)合物在底物為核小體時(shí)的組蛋白修飾機(jī)制,，以及MLL家族成員底物特異性的分子機(jī)理。組蛋白修飾通常發(fā)生在延伸于核小體結(jié)構(gòu)之外的組蛋白尾端（histone tail）,。
以往研究認(rèn)為,，MLL復(fù)合物主要是通過(guò)對(duì)組蛋白H3尾端序列的特異性識(shí)別來(lái)進(jìn)行組蛋白H3K4位點(diǎn)的甲基化修飾。而該工作表明,，MLL復(fù)合物與染色質(zhì)的核小體結(jié)構(gòu)之間存在多個(gè)位點(diǎn)的特異性相互作用,，促使MLL催化結(jié)構(gòu)域的底物結(jié)合口袋在空間上接近組蛋白H3尾端區(qū)域，極大的提高了MLL復(fù)合物對(duì)核小體底物的催化效率,。
MLL復(fù)合物與核小體的特異性識(shí)別,，也促使MLL的組蛋白修飾酶活性可以受到核小體上已有的其它翻譯后修飾類(lèi)型及其結(jié)合蛋白的調(diào)控。該工作表明,，組蛋白H2BK120位點(diǎn)的單泛素化修飾可通過(guò)與MLL復(fù)合物的直接相互作用,，促進(jìn)MLL復(fù)合物在核小體表面的定向結(jié)合，從而增強(qiáng)MLL對(duì)核小體的組蛋白修飾酶活性,。
此外,，該工作還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)在基因啟動(dòng)子區(qū)域添加H3K4位點(diǎn)二甲基和三甲基化標(biāo)記的MLL1蛋白中存在的AS（activation segment）結(jié)構(gòu)域?qū)LL1復(fù)合物發(fā)揮高效的催化活性起到十分重要的調(diào)控作用,；并且,，AS結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象是由WDR5所介導(dǎo)的多蛋白相互作用所維持的。然而,，在負(fù)責(zé)執(zhí)行基因增強(qiáng)子區(qū)域H3K4位點(diǎn)一甲基化修飾的MLL3復(fù)合物中,，由于MLL3蛋白缺少AS結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致WDR5-MLL3-RBBP5三元復(fù)合物相互作用模式發(fā)生了改變,，致使WDR5與MLL3的催化結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合,，抑制了MLL3的組蛋白轉(zhuǎn)移酶活性。
黃晶課題組博士研究生薛瀚（中國(guó)科學(xué)院大學(xué)）和姚曈暉博士（中國(guó)科學(xué)院大學(xué)）為文章的共同第一作者,，黃晶研究員為通訊作者,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院為通訊作者單位，該研究受到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金的資助,。
同時(shí),，Nature雜志發(fā)表了題為“A key to unlocking chromatin revealed by complex structures”的評(píng)論文章。
上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院隸屬上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,，依托第九人民醫(yī)院建設(shè),。此文也是上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院自2017年成立以來(lái)的第四篇CNS論文（美國(guó)《Cell》、英國(guó)《Nature》和美國(guó)《Science》雜志,，是國(guó)際公認(rèn)的三種享有最高學(xué)術(shù)聲譽(yù)的期刊,，簡(jiǎn)稱(chēng)CNS）,。
論文全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1528-1
