9月3日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群教授課題組與上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鐘清教授課題組合作，在國際知名學(xué)術(shù)期刊Autophagy（IF=11.059）,，發(fā)表題為“ZNNT1 long noncoding RNA induces autophagy to inhibit tumorigenesis of uveal melanoma by regulating key autophagy gene expression”的研究論文,。該研究解析了lncRNA ZNNT1通過直接調(diào)控自噬關(guān)鍵基因ATG12,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬，抑制葡萄膜黑色素瘤(Uveal Melanoma,，UM)發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制,。
該研究首次在UM中發(fā)現(xiàn)了一種與自噬調(diào)控相關(guān)的長鏈非編碼RNA ZNNT1（lncRNA ZNNT1）。通過MTOR抑制劑Rapamycin和PP242等自噬誘導(dǎo)劑處理UM細(xì)胞,，并結(jié)合非編碼RNA基因芯片和RACE技術(shù),，發(fā)現(xiàn)并鑒定了異常表達(dá)的lncRNA ZNNT1。對lncRNA ZNNT1進(jìn)一步進(jìn)行核漿分離實(shí)驗(yàn),，發(fā)現(xiàn)其亞細(xì)胞定位主要在細(xì)胞核內(nèi),，并在核內(nèi)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。當(dāng)在UM細(xì)胞中外源性過表達(dá)lncRNA ZNNT1時,，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞自噬,，引發(fā)LC3-II的聚積，并在體內(nèi)外均能抑制UM的增殖與生長,，直接證明了lncRNA ZNNT1在UM中具有顯著的抑癌功能,。通過iTRAQ蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在UM細(xì)胞中過表達(dá)lncRNA ZNNT1時,，自噬相關(guān)基因ATG12蛋白水平表達(dá)量顯著提高,。而通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步敲低ATG12，可以降低lncRNA ZNNT1誘發(fā)的自噬水平,，削弱其抑癌功能,，進(jìn)而全面闡述了lncRNA ZNNT1與自噬基因ATG12的調(diào)控關(guān)系。通過黑色素瘤病人組織樣本研究,，發(fā)現(xiàn)lncRNA ZNNT1處于低表達(dá)水平,，揭示了lncRNA ZNNT1潛在的臨床價值。
研究生李鵬,、何杰和陽志為該論文共同第一作者,，范先群、鐘清,、張赫為共同通訊作者,，葛盛芳教授對該文也做出貢獻(xiàn)。論文獲國家重點(diǎn)研發(fā)計劃,、國家自然科學(xué)基金,、上海市科委基金等資助。
葡萄膜黑色素瘤是成年人眼內(nèi)最常見的惡性腫瘤,，在國外其發(fā)病率占眼內(nèi)惡性腫瘤的首位,，而在國內(nèi)則僅次于發(fā)生于嬰幼兒的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,，居眼內(nèi)惡性腫瘤的第二位。大約50%的原發(fā)性UM患者最終會發(fā)生轉(zhuǎn)移,，肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位,，死亡率高。范先群教授團(tuán)隊長期深耕于眼惡性腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究,，尤其專注于葡萄膜黑色素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等眼內(nèi)惡性腫瘤的研究,。2015年，范先群課題組在Genome Biology（IF=14.028）發(fā)表題為“Long non-coding RNA ROR decoys gene-specific histone methylation to promote tumorigenesis”的研究論文,，提出UM發(fā)生中基于長鏈非編碼ROR（lncRNA-ROR）的“陷阱修飾”學(xué)說,，被F1000評價為“揭示腫瘤發(fā)生新機(jī)制，是腫瘤研究的范例”,。2019年,，團(tuán)隊再次在美國基因和細(xì)胞治療學(xué)會官方雜志Molecular Therapy(IF=8.402)發(fā)表題為“A Cohesin-Mediated Intrachromosomal Loop Drives Oncogenic ROR lncRNA to Accelerate Tumorigenesis”的研究成果，該研究揭示了lncRNA-ROR通過形成染色體內(nèi)環(huán)構(gòu)象,，激活lncRNA ROR內(nèi)源性表達(dá),，從而促進(jìn)UM發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制。2018年范先群教授團(tuán)隊還在Advanced Functional Materials(IF=15.621)發(fā)表了封面論文“Emancipating Target Functionalized Carbon Dots from Autophagy Vesicles for a Novel Visualized Tumor Therapy”,。該研究通過構(gòu)建新型葉酸功能化修飾N摻雜碳點(diǎn)（FN-CDs）,，鑒定了觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵吩嗪結(jié)構(gòu)官能團(tuán)，并與臨床常用的抗瘧疾藥物氯喹（CQ）聯(lián)用,，實(shí)現(xiàn)了UM的可視化高效治療,，掀開了自噬在UM領(lǐng)域研究的新篇章。
（論文原文鏈接：https://www.tandfonline.com/eprint/JHFN6IIYV2TSG8CZGM7S/full?target=10.1080/15548627.2019.1659614)
