10月10日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系沈瑛副研究員課題組在國際頂級(jí)期刊《CellMetabolism》（影響因子22.415）在線發(fā)表論文，論文題目為“A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer”。率先報(bào)道磷酸甘油酸變位酶1（phosphoglycerate mutase 1, PGAM1）新型別構(gòu)抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌的增殖、耐藥和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)活性的多重抑制作用，揭示通過別構(gòu)調(diào)節(jié)PGAM1同時(shí)干預(yù)PGAM1的代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用的抗腫瘤藥理學(xué)新機(jī)制。
PGAM1作為糖酵解通路的重要酶之一，PGAM1催化糖酵解通路中3-磷酸甘油酸（3-PG）轉(zhuǎn)化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），促進(jìn)葡萄糖代謝和能量生成，通過調(diào)節(jié)3-PG與2-PG的轉(zhuǎn)化平衡來影響其他代謝通路，參與細(xì)胞內(nèi)生物大分子合成和維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。不僅如此，PGAM1還能不依賴于其代謝酶活性，與α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin, ACTA2）相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。研究表明，PGAM1在多種惡性腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌中普遍高表達(dá)，且與不良預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中都起著重要作用。因此，PGAM1可作為腫瘤代謝調(diào)控的新靶標(biāo)，其抑制劑的研發(fā)受到越來越多的關(guān)注。
研究團(tuán)隊(duì)通過共晶結(jié)構(gòu)解析，對(duì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化改造，得到了一種新型的PGAM1別構(gòu)抑制劑（命名為HKB99），具有高選擇性、高活性、低毒性優(yōu)勢(shì)。藥理學(xué)研究表明：HKB99巧妙避開了與3-PG直接競(jìng)爭(zhēng)底物結(jié)合位點(diǎn)，與PGAM1鄰近底物結(jié)合口袋的別構(gòu)位點(diǎn)相互作用，抑制3-PG向2-PG轉(zhuǎn)化，顯著降低PGAM1代謝酶活性；同時(shí)，HKB99別構(gòu)結(jié)合PGAM1，“鎖住”了201-210段氨基酸的構(gòu)象，大大削弱PGAM1與ACTA2相互作用，從而抑制非小細(xì)胞肺癌和分子靶向藥物厄洛替尼耐藥的肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究表明HKB99通過上調(diào)細(xì)胞中活性氧（ROS）水平，激活JNK/c-Jun信號(hào)通路誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡；使p-AKT和p-ERK激活減少，抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖。該研究工作首次闡明別構(gòu)調(diào)節(jié)PGAM1，能同時(shí)抑制PGAM1代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用，發(fā)揮抗腫瘤作用的分子機(jī)制；揭示PGAM1作為抗腫瘤藥物新靶標(biāo)，為靶向代謝酶的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)提供新思路。
該工作聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院和上海中醫(yī)藥大學(xué)合作完成。上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院沈瑛副研究員、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院周璐副教授和上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授為該論文共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院2013級(jí)博士研究生黃科、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2018級(jí)博士研究生梁倩和2016級(jí)碩士研究生周燁為論文共同第一作者，其中梁倩由陳紅專教授和沈瑛副研究員共同指導(dǎo)。來自上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心、中國科學(xué)院上海藥物研究所、國家癌基因和相關(guān)基因重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、教育部細(xì)胞凋亡和分化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等單位的多位專家參與了這項(xiàng)工作，受到國家自然科學(xué)基金、上海市教委一流學(xué)科建設(shè)等的支持。
近年來，沈瑛副研究員聚焦肺癌代謝調(diào)控和靶向藥物耐藥性的機(jī)制研究，已作為通訊作者在Theranostics（2018，2019，影響因子8.063）等國際雜志發(fā)表重要成果。HKB99已申請(qǐng)國家發(fā)明專利（PGAM1別構(gòu)抑制劑HKB99在制備治療肺腺癌藥物中的應(yīng)用，申請(qǐng)?zhí)枺?01910284333.4）。
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