附屬九院眼科范先群教授課題組與北京中科院基因所楊運桂教授課題組合作，解析RNAm6A甲基化在脈絡(luò)黑色素瘤中的關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)m6A甲基化通過促進抑癌基因HINT2的翻譯，抑制脈絡(luò)膜黑色素瘤發(fā)生發(fā)展，揭示了脈絡(luò)膜黑色素瘤表觀遺傳發(fā)病新機制。日前，論文發(fā)表于國際知名學(xué)術(shù)期刊《分子癌癥》（Molecular Cancer，影響因子10.679），題為“m6A modification suppresses ocular melanoma through modulating HINT2 mRNA translation”。
脈絡(luò)膜黑色素瘤(Uveal Melanoma，UM)是成人最常見的眼內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，惡性程度高，致死率、致殘率、致盲率高。約有50%的UM患者最終會發(fā)生轉(zhuǎn)移，肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位，轉(zhuǎn)移后平均生存時間僅6個月。UM發(fā)病是多基因病，由多種致病因素共同參與，如GNAQ/GNA11突變、MAPK信號通路激活、miR-181異常表達等。RNA的m6A修飾作為最重要的mRNA修飾之一，在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、精子發(fā)育等過程中起到重要調(diào)節(jié)作用。然而，m6A在脈絡(luò)膜黑色素瘤發(fā)生發(fā)展中的作用尚不清楚。
范先群研究團隊首次利用臨床黑色素瘤組織樣本庫，發(fā)現(xiàn)相比正常對照組織，眼部黑色素瘤中m6A修飾水平明顯下降。細胞研究發(fā)現(xiàn)，通過糾正異常m6A修飾（Writer）和抹除（Eraser）蛋白表達，顯著抑制脈絡(luò)膜黑色素瘤細胞系的增殖與遷移。進而在小鼠移植瘤模型中也觀察到一致的效果。更重要的是，這些關(guān)鍵修飾酶在臨床腫瘤樣本中存在差異表達，且與患者預(yù)后密切相關(guān)。通過聯(lián)合中科院基因所楊運桂教授課題組測序平臺，利用高通量RNA甲基化測序（meRIP-seq）與單堿基分辨率紫外交聯(lián)沉淀測序（miCLIP-seq）平臺，首次明確了眼部黑色素瘤中m6A修飾位點及分布特征，并對m6A在眼部黑色素瘤中的功能進行了分析預(yù)測。研究發(fā)現(xiàn)，m6A修飾通過增強mRNA與YTHDF1識別蛋白親和力，促進了抑癌基因HINT2的翻譯。而在腫瘤中，由于m6A相關(guān)甲基轉(zhuǎn)移酶與去甲基化酶的表達異常，m6A水平明顯下降，這一過程被嚴重抑制，成為促進脈絡(luò)膜黑色素瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因之一。相關(guān)研究成果同時適用于眼部結(jié)膜黑色素瘤（Conjunctival Melanoma，CM），為其他腫瘤研究提供一定的參考價值。該研究首次揭示了m6A修飾在脈絡(luò)膜黑色素瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，揭示了異常m6A導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的新機制，為臨床靶向治療帶來新希望。
范先群教授團隊長期致力于眼惡性腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究。近年來先后有多篇高水平論文發(fā)表。臨床治療方面，九院眼科也通過綜合運用鞏膜敷貼治療、玻璃體切除等方法治療脈絡(luò)膜黑色素瘤，力圖實現(xiàn)保生命、保眼球、保視力。
論文鏈接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-019-1088-x
