血小板是哺乳類動物特有的血細胞，沒有細胞核，但有大量膜糖蛋白，線粒體和顆粒體等。血小板是血栓形成的主要參與者，并且是心血管疾病治療的重要靶細胞。已有研究表明，代謝綜合征或2型糖尿病患者的血小板通常處于高活性狀態(tài)，這可能是由于氧化低密度脂蛋白和晚期糖基化終產(chǎn)物增加，胰島素水平降低以及血小板線粒體功能障礙所致。近來有研究表明，代謝綜合征導致的支鏈氨基酸（BCAA）代謝障礙與心腦血管疾病密切相關，但BCAA代謝紊亂與血小板高活性和易栓傾向之間的關系尚不清楚。
3月23日，上海交通大學醫(yī)學院劉俊嶺課題組與孫海鵬課題組合作，在Circulation上發(fā)表了Branched-Chain Amino Acid Catabolism Promotes Thrombosis Risk byEnhancing Tropomodulin-3 Propionylation in Platelets的文章。該項研究首次將BCAA代謝與血小板功能和血栓風險建立緊密聯(lián)系，揭示了一個全新的BCAA代謝調(diào)控血小板活化和血栓形成的機制。由于攝入BCAA被廣泛用于專業(yè)運動員和運動人士增肌營養(yǎng)物，BCAA注射劑也被用于肝性腦病治療，BCAA代謝產(chǎn)物α-酮酸也被用于慢性腎病治療，該項研究結(jié)果提示臨床應用BCAA及其下游代謝產(chǎn)物可能存在潛在的促栓風險。此外，該項研究也提示，針對BCAA分解代謝途徑或控制飲食中BCAA攝入量有可能成為血栓性疾病治療和預防的新方法。
在研究中，通過分析2型糖尿病患者臨床樣本，科研人員發(fā)現(xiàn)患者血小板中BCAA水平和調(diào)控BCAA分解代謝的關鍵基因表達水平，都與患者血小板高反應性顯著相關。而降低BCAA攝入能夠顯著降低瘦素基因純合突變ob/ob小鼠的血小板活性。這些結(jié)果提示代謝綜合征或2型糖尿病患者血小板高活性可能是由于血小板BCAA代謝紊亂所致。進一步研究發(fā)現(xiàn)口服BCAA能顯著促進人和小鼠血小板活性，促進小鼠大動脈和微動脈血栓的形成。蛋白磷酸酶2Cm（PP2Cm）可以對支鏈α-酮酸脫氫酶進行特異性去磷酸化，從而激活BCAA分解代謝。PP2Cm缺乏導致BCAA代謝缺陷，并顯著抑制小鼠血小板對各類激動劑的反應，進一步表明BCAA代謝對于維持血小板活化具有重要調(diào)控作用。研究者還發(fā)現(xiàn)BCAA中的纈氨酸及其分解代謝產(chǎn)物α-酮異戊酸和丙酰輔酶A，對于血小板活化具有最強的促進作用，提示纈氨酸及其代謝產(chǎn)物是BCAA促進血栓形成的主要成分。作者進一步利用丙酰化蛋白組學和免疫印跡實驗發(fā)現(xiàn)，BCAA代謝能夠明顯增加Tropomodulin-3（TMOD3）K255位的丙酰化修飾。TMOD3具有阻斷細胞骨架微絲延伸和解聚的功能，TMOD3 K255A位點突變抑制其丙酰化修飾，減弱了BCAA對整合素αIIbβ3介導的CHO細胞鋪展增強作用。這提示TMOD3 K255位丙酰化修飾能夠調(diào)控整合素αIIbβ3介導的細胞骨架重構(gòu)，這可能是BCAA代謝尤其是纈氨酸代謝調(diào)控血小板活化和血栓形成的主要機制。
上海交通大學醫(yī)學院劉俊嶺課題組的博士后徐艷艷和博士研究生姜豪杰為本文的共同第一作者。上海交通大學醫(yī)學院周美佚副研究員，華中科技大學方超團隊，蘇州大學醫(yī)學院唐仲英血研所武藝團隊提供了巨大幫助。該研究得到了國家杰出青年科學基金，國家自然科學基金重點項目，重大研究計劃集成項目，國家自然科學基金青年項目等多項資金的大力資助。
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https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043581
