3月17日，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃菊研究員課題組和李乾研究員課題組合作Cell Reports在線發(fā)表了文章“Chromatin-binding protein PHF6 regulates activity-dependent transcriptional networks to promote hunger response”。該研究發(fā)現(xiàn)Borjeson-Forssman-Lehmann (BFL)綜合癥蛋白plant homeodomain finger protein 6 (PHF6)，一種重要的染色質(zhì)結(jié)合蛋白，在下丘腦弓狀核AgRP神經(jīng)元中作為轉(zhuǎn)錄抑制子，調(diào)控及早基因(immediate early genes, IEGs)的表達(dá)，進(jìn)而影響小鼠饑餓驅(qū)動(dòng)的攝食行為。
饑餓驅(qū)動(dòng)的攝食行為主要由下丘腦弓狀核AgRP神經(jīng)元所調(diào)控，這些神經(jīng)元可以感知機(jī)體的能量狀態(tài)，并決定動(dòng)物體是否去覓食。已有研究表明饑餓能夠誘導(dǎo)AgRP神經(jīng)元中轉(zhuǎn)錄譜的顯著變化，但是人們至今不清楚上游轉(zhuǎn)錄因子或表觀遺傳調(diào)控因子（如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，甲基轉(zhuǎn)移酶，染色質(zhì)重塑酶等）對(duì)于AgRP神經(jīng)元不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下饑餓反應(yīng)基因的調(diào)控方式。黃菊和李乾團(tuán)隊(duì)經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)AgRP神經(jīng)元中特異高表達(dá)PHF6，且PHF6的表達(dá)會(huì)受到機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)調(diào)控。通過神經(jīng)元類型特異性的RNA-seq與ChIP-seq，研究人員發(fā)現(xiàn)缺失了PHF6會(huì)使AgRP神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄譜向饑餓狀態(tài)轉(zhuǎn)變，尤其及早基因IEGs的表達(dá)水平顯著上調(diào)，因此損害了饑餓狀態(tài)下IEGs快速而充分的誘導(dǎo)。這是由于正常情況下PHF6結(jié)合在IEGs的啟動(dòng)子區(qū)域，并發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制的作用。在功能上，PHF6對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)依賴的IEGs的轉(zhuǎn)錄抑制作用會(huì)影響攝食行為，PHF6條件性敲除小鼠不僅表現(xiàn)出下降的饑餓激發(fā)的食欲，而且可以幫助小鼠抵抗反復(fù)地節(jié)食／復(fù)食引起的體重增加。
PHF6作為BFL綜合癥的致病蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能十分重要，先前的研究主要探索了它在大腦皮層發(fā)育和認(rèn)知功能中的作用。本研究則聚焦于PHF6在成年動(dòng)物下丘腦神經(jīng)元和本能行為中的功能，發(fā)現(xiàn)PHF6作為一種神經(jīng)元亞群特異的轉(zhuǎn)錄阻遏因子，通過調(diào)節(jié)不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下的轉(zhuǎn)錄譜進(jìn)而調(diào)控動(dòng)物的攝食行為，為我們理解染色質(zhì)結(jié)合蛋白如何調(diào)控動(dòng)物的適應(yīng)性行為提供了一個(gè)嶄新的視角。
本研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃菊課題組和李乾課題組合作完成，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生干林華和工作人員孫靜靜為論文共同第一作者，黃菊研究員和李乾研究員為共同通訊作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.02.085
