近期，國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心王劍研究員、陳靜教授領(lǐng)銜的合作團(tuán)隊(duì)與美國哈佛醫(yī)學(xué)院附屬丹娜法伯癌癥研究中心聯(lián)合于國際權(quán)威雜志Nucleic Acids Research發(fā)表了文章，該研究首次在人類細(xì)胞中明確了NEIL3基因?qū)NA-ICLs損傷的重要修復(fù)作用，并進(jìn)一步詳盡闡述了NEIL3和FA/BRCA途徑在psoralen-ICL修復(fù)中的協(xié)同作用及其分子調(diào)控機(jī)制。該研究成果將有助于指導(dǎo)臨床范可尼貧血等血液系統(tǒng)遺傳病的精準(zhǔn)診治，并為腫瘤DNA損傷修復(fù)分子靶向治療提供新的思路。
基因組DNA存儲(chǔ)著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，維護(hù)DNA分子的完整性對細(xì)胞發(fā)揮正常功能至關(guān)重要。外源環(huán)境因素（如輻射）和生物體內(nèi)源因素（如代謝產(chǎn)物）經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，造成DNA損傷。若DNA損傷不能被及時(shí)修復(fù)，細(xì)胞將經(jīng)歷細(xì)胞周期停滯、衰老或程序性細(xì)胞死亡，就會(huì)對機(jī)體造成威脅，甚至?xí)?dǎo)致疾病的發(fā)生。生物體內(nèi)也存在一系列DNA損傷修復(fù)機(jī)制，以應(yīng)對各種類型的DNA損傷。DNA修復(fù)過程涉及很多條通路，其中DNA鏈間交聯(lián)（interstrand crosslinks，ICLs）修復(fù)缺陷可導(dǎo)致血液系統(tǒng)罕見遺傳病范可尼貧血(Fanconi anemia, FA)的發(fā)生，其臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性骨髓衰竭、先天性多發(fā)畸形（如多指/趾、矮小、皮膚牛奶咖啡斑等）以及腫瘤易感等。
迄今為止，已有22個(gè)基因的突變被報(bào)道可導(dǎo)致該類疾病的發(fā)生。既往關(guān)于DNA-ICLs修復(fù)的機(jī)制研究主要圍繞FA/BRCA通路。該研究證實(shí)在psoralen-ICL的修復(fù)中，NEIL3途徑占主導(dǎo)地位，而FA/BRCA通路扮演“備份”的角色。不同于FA/BRCA通路，NEIL3修復(fù)psoralen-ICL進(jìn)程不產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂；相比FA/BRCA通路成員，NEIL3可以更快的被招募到psoralen-ICL損傷位置且該過程依賴PARP復(fù)合物。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明NEIL3對psoralen-ICL的修復(fù)需要與RUVBL1/RUVBL2復(fù)合物的相互作用，此外，位于上游的TRAIP蛋白可同時(shí)調(diào)控NEIL3和FA/BRCA通路完成對psoralen-ICL的修復(fù)。
該論文第一作者為上海兒童醫(yī)學(xué)中心遺傳分子診斷科王劍研究員團(tuán)隊(duì)成員李牛博士，通訊作者為哈佛醫(yī)學(xué)院附屬丹娜法伯癌癥研究中心Alan D D’Andrea教授（美國醫(yī)學(xué)院院士），該研究受到國家自然科學(xué)基金等課題的資助。
李牛博士前期針對范可尼貧血患兒基因變異的功能研究成果曾于2018年10月發(fā)表于血液疾病專業(yè)雜志《Experimental Hematology》。目前，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)還在繼續(xù)深入合作開展NEIL3基因在DNA-ICL修復(fù)的相關(guān)研究，并已取得一定進(jìn)展。
