5月20日,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王宏林團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)·進(jìn)展》（Science Advances）發(fā)表了題為《長(zhǎng)鏈非編碼RNA-155編碼的微肽通過(guò)調(diào)節(jié)抗原遞呈抑制自身反應(yīng)性炎癥》（A Micropeptide Encoded by LncRNA MIR155HG Suppresses Autoimmune Inflammation via Modulating Antigen Presentation）的研究論文,，報(bào)道了課題組原創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)人基因組非編碼區(qū)編碼多肽miPEP155，能夠調(diào)控炎癥環(huán)境中樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈能力,，對(duì)小鼠類銀屑病與多發(fā)性硬化癥兩種自身免疫性疾病模型具有較好的治療效果,，這一多肽有望成為治療自身免疫性疾病的創(chuàng)新性藥物,。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為非編碼區(qū)基因不編碼，所以也被稱為“暗物質(zhì)區(qū)”,，但最近的研究表明,，miRNA前體及其他的長(zhǎng)鏈非編碼RNA含有的微小開(kāi)放讀碼框也具有編碼多肽的能力，一般小于50個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的肽鏈被稱為多肽,。在機(jī)體內(nèi)很早就發(fā)現(xiàn)了一批具有生物活性的多肽，如：免疫活性肽,、神經(jīng)活性肽等,，其潛在功能涉及人體的激素、神經(jīng),、細(xì)胞生長(zhǎng)和生殖各領(lǐng)域,。人體內(nèi)存在1881個(gè)miRNA的前體和超過(guò)20000個(gè)長(zhǎng)鏈非編碼RNA。這些“非編碼區(qū)”編碼的多肽甚至超過(guò)了目前已知所有蛋白的種類,，極大拓展了人們對(duì)于體內(nèi)多肽及其功能的認(rèn)識(shí),。
課題組運(yùn)用生物信息學(xué)分析，結(jié)合數(shù)據(jù)庫(kù)Ribo-seq結(jié)果,，發(fā)現(xiàn)了人樹(shù)突狀細(xì)胞（DendriticCells,，DCs）中“非編碼”基因microRNA155hostgene存在編碼多肽的潛能。進(jìn)一步通過(guò)CRISPR技術(shù),、定制抗體等手段后,，首次證實(shí)了人“非編碼”miRNA前體能夠編碼多肽，并將這一多肽命名為miPEP155,。研究人員發(fā)現(xiàn)miPEP155在DCs中的互作蛋白HSC70,，HSC70是一種分子伴侶和熱休克蛋白，參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊,、裝配,、轉(zhuǎn)運(yùn)和降解，維持細(xì)胞熱耐受,，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)突變蛋白的表達(dá)等,。近年來(lái)，HSP肽復(fù)合物激活特異性免疫應(yīng)答的研究得到廣泛關(guān)注,。體外研究發(fā)現(xiàn),，miPEP155可特異性地與HCS70綁定，大幅降低炎癥環(huán)境中DC細(xì)胞MHC-Ⅱ的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)水平,，從而調(diào)控其抗原提呈功能,。
銀屑病是一種常見(jiàn)的、高復(fù)發(fā)性皮膚免疫性炎癥,，這個(gè)病并不致死,，但大量的皮屑常使患者瘙癢難耐,、痛苦不堪，嚴(yán)重影響其生活品質(zhì),，而且表皮結(jié)痂影響患者的外觀,，也嚴(yán)重影響患者的社交及工作。研究人員發(fā)現(xiàn),，在咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠類銀屑病模型中,，miPEP155治療顯著減少了皮膚的厚度和真皮中的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。miPEP155可能通過(guò)抑制DCs抗原提呈這一機(jī)制減輕了銀屑病模型的發(fā)生發(fā)展,；在另一種自身免疫性疾病小鼠多發(fā)性硬化癥模型中,，尾靜脈注射miPEP155同樣大幅度減緩減輕了疾病的發(fā)生發(fā)展。這為自身免疫性疾病的治療提供了新的可能策略,。
多肽具有人體內(nèi)不結(jié)存,，無(wú)副作用、用量少,、吸收快,、生產(chǎn)成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。目前全球多肽類藥物的研發(fā)已廣泛涉足疫苗,、抗腫瘤藥物,、心腦血管藥物、抗病毒多肽,，以及抗菌性活性肽,、診斷試劑盒的研究。王宏林課題組利用分子生物學(xué)及抗體檢測(cè)的方法在世界范圍里首次發(fā)現(xiàn)了并命名miPEP155（專利申請(qǐng)?zhí)枺?01810643349.5）,，且在兩種自身免疫性疾病的小鼠模型上明確了其生物學(xué)功能,，有十分理想的治療效果。未來(lái),，團(tuán)隊(duì)有望對(duì)miPEP155結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化使其達(dá)到最佳的治療效果,，最終成為一種靶點(diǎn)明確、療效明顯,、低毒副作用,、成本低廉的原創(chuàng)性治療自身免疫性疾病的多肽類藥物。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王宏林研究員為該論文的通訊作者,，博士后牛立慢,、樓方舟、助理研究員孫洋為該論文的共同第一作者,。該研究由王宏林團(tuán)隊(duì)獨(dú)立攻克,，成果具有較強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化潛力，王宏林團(tuán)隊(duì)在新藥研發(fā)領(lǐng)域一直成果突出，具有成功獲得國(guó)家I類新藥臨床批件的經(jīng)驗(yàn)與實(shí)力,。該研究受到國(guó)家杰出青年科學(xué)基金,、國(guó)家自然科學(xué)基金面上及青年項(xiàng)目、上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心項(xiàng)目及上海市高水平地方高校創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃的支持,。
文章鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/21/eaaz2059
