上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海血液學(xué)研究所,、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蒙國(guó)宇教授和陳竺院士團(tuán)隊(duì)受腫瘤學(xué)權(quán)威期刊Trends in Cancer邀請(qǐng)，在線發(fā)表標(biāo)題為“PML nuclear body biogenesis, carcinogenesis and targeted therapy”的特邀綜述文章,。該綜述從PML核體的組裝機(jī)制到PML驅(qū)動(dòng)的基因組組構(gòu)以及腫瘤形成全方位探討了近期PML領(lǐng)域的突破,，并提出“以PML為核心的抗腫瘤新策略”。
白血?。ㄒ卜Q血癌）在35歲以下人群中是發(fā)病率和死亡率排名第一的癌癥,，尤其是青少年和幼兒。以急性髓系白血病為例,，其患者生存率從2002-2018年沒(méi)有顯著的提高,，5年生存率仍不足20%，所以改善白血病治療效果、提高病人生存率仍是我國(guó)臨床上的重大需求,。該團(tuán)隊(duì)從“上海方案”出發(fā),，不斷探究以PML為核心的抗腫瘤新策略，于2018年3月和2019年8月在Nature Communications雜志上連續(xù)發(fā)表“PML核體組裝機(jī)制新發(fā)現(xiàn)”,，揭示了與急性髓系白血病發(fā)病相關(guān)的PML核體組裝的新機(jī)制,，為后續(xù)白血病的靶向治療提供了新的思路。并提出了“癌蛋白的聚合是腫瘤發(fā)生的重要因素”的新觀點(diǎn)于2020年3月發(fā)表在Blood Science雜志上,。
緊接著,，該團(tuán)隊(duì)圍繞PML核體繼續(xù)深耕挖掘以期能夠解決眾多懸而未解的科學(xué)問(wèn)題將其應(yīng)用到更多的白血病與實(shí)體瘤當(dāng)中去。自1960年科研人員從細(xì)胞的核基質(zhì)中觀察到罕見(jiàn)的超級(jí)組裝復(fù)合物——PML核體以來(lái),，就因其功能廣泛而廣受?chē)?guó)內(nèi)外科學(xué)家關(guān)注,。然而PML核體的組裝機(jī)制、其在細(xì)胞中具體功能以及與腫瘤發(fā)生的關(guān)系至今仍不清楚,。在這篇綜述中,，作者提出了PML核體組裝新機(jī)制；歸納總結(jié)了PML核體的新功能即PML核體對(duì)人類基因組組構(gòu)有重要影響,；探討了PML在不同腫瘤發(fā)生中的雙重作用,。旨在為基于PML核體的腫瘤靶向治療提供新的思路與啟發(fā)。
在這篇文章中,，蒙國(guó)宇教授提出PML在溶液中是動(dòng)態(tài),、有規(guī)律的聚合，從而構(gòu)成PML SUMOylation修飾的基礎(chǔ),，逐步組裝成這個(gè)超級(jí)組裝復(fù)合體,。并且，PML核體作為一個(gè)無(wú)膜核結(jié)構(gòu)暗示其在溶液中的聚合很可能是一種相分離的過(guò)程,，同PML以及伙伴蛋白形成活性網(wǎng)絡(luò)調(diào)控PML核體強(qiáng)大的生物學(xué)功能,。此外，PML核體在基因組組構(gòu)中的新功能值得進(jìn)一步探究,，PML核體位于核內(nèi)染色質(zhì)之間,，可作為多種DNA相關(guān)事件發(fā)生的“倉(cāng)庫(kù)”，且能夠在DNA合成期間保持基因組的完整性,。這提示靶向PML核體進(jìn)而調(diào)節(jié)人類基因組組構(gòu)是一種潛在的腫瘤靶向新策略,。更重要的是，在人類癌癥中,，PML被證明扮演著雙重角色,。在許多癌癥病人的組織中PML蛋白表達(dá)下調(diào)，說(shuō)明PML作為腫瘤抑制子下調(diào)后會(huì)啟動(dòng)癌癥發(fā)生,；近年來(lái)越來(lái)越多研究表明在慢性粒細(xì)胞白血病以及膠質(zhì)瘤,、乳腺癌等實(shí)體瘤中PML可以作為腫瘤啟動(dòng)因子導(dǎo)致癌癥發(fā)生,。這提示在白血病以及實(shí)體瘤的治療中，PML可以作為一個(gè)潛在的靶點(diǎn),。
綜上所述,，該團(tuán)隊(duì)在這篇文章中為此領(lǐng)域的發(fā)展指明了新的研究方向，并且站在原“上海方案”的高度上,，獨(dú)辟蹊徑地提出“以PML核體為核心的抗腫瘤新策略”,，以期將砷劑靶向治療拓展到AML、CML等其他類型白血病和乳腺癌,、膠質(zhì)瘤等實(shí)體腫瘤的治療當(dāng)中，建立以PML核體為核心的靶向治療新策略,。
蒙國(guó)宇教授和陳竺院士是文章的通訊作者,，李玉文博士和馬曉丹博士是文章的第一作者。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金,、上海市科委重點(diǎn),、教委高峰高原基金、東方學(xué)者基金等項(xiàng)目,、國(guó)家蛋白質(zhì)中心及上海同步輻射光源BL19U2,、BL17U1等線站的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.trecan.2020.05.005
