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| 《科學》在線發(fā)表精準院雷鳴團隊核酶RNaseMRP的催化機理研究論文 | |||||||||
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6月25日,，《科學》（Science）雜志在線發(fā)表附屬九院精準醫(yī)學研究院雷鳴團隊題為“Structural insights into precursor ribosomal RNA processing by ribonuclease MRP”的研究論文。該研究揭示了真核生物中一類保守且必需的核酶RNaseMRP催化前體rRNA加工成熟的分子機制,。 RNaseMRP是存在于所有真核生物中一類保守的由一條非編碼RNA催化亞基和近十個蛋白質(zhì)組成的核糖核酸復合物,。它在核糖體rRNA前體成熟過程和細胞周期調(diào)控中都扮演著重要的角色。人源RNase MRP RNA組分的突變導致以侏儒,、軟骨及毛發(fā)發(fā)育不良等為顯著特征的嚴重發(fā)育缺陷型疾病,。在組成成分和進化上，RNaseMRP都與體內(nèi)另一類保守且必需的核酶RNaseP密切相關,。但是二者具有完全不同的底物特異性和底物識別機制,，功能上也不具有冗余性。RNaseP催化的底物主要是tRNA前體,，催化切割pre-tRNA5’leader進而促進tRNA的成熟,。RNaseP是通過“doubleanchor”機制來識別tRNA的acceptorstem結(jié)構(gòu)，不具有序列特異性,。雷鳴團隊于2018,、2019年先后解析了酵母、古細菌以及人源RNaseP的全酶及其底物復合物結(jié)構(gòu),，詳盡闡釋了RNaseP的底物識別和催化機制,，并為這一類地球上所有生物中都存在的核酶提供了進化上新的見解，文章相繼發(fā)表于Science,，Cell和NatureCommunications等國際權威學術期刊,。
相較于RNaseP，RNaseMRP催化的底物主要為核糖體rRNA前體,，催化切割pre-rRNA中ITS1區(qū)域的A3位點,，進而促進核糖體的加工成熟。在該項工作中,，雷鳴團隊從酵母中成功提取RNase MRP復合物，利用冷凍電鏡單顆粒重構(gòu)技術,，分別解析了RNase MRP全酶（2.5?）和帶有底物的復合物（2.9 ?）高分辨率結(jié)構(gòu),，該結(jié)構(gòu)清晰揭示了RNaseMRP是如何由RNaseP衍化而來并獲得了全新的不同的底物特異性。在底物識別方面,，RNaseMRP摒棄了RNaseP所采用的雙錨定機制,，但在催化核心上,，則完全保留了RNaseP所采用的雙鎂離子SN2催化反應機理。一個核心而關鍵的問題是：究竟是什么決定了RNaseMRP的底物特異性,？結(jié)合RNaseMRP-底物復合物的結(jié)構(gòu)以及體外生化實驗表明,，位于RNase MRP底物結(jié)合口袋周圍的幾個關鍵蛋白質(zhì)亞基相較于RNaseP中的結(jié)構(gòu)，其采用了完全不同的折疊方式,，賦予了RNaseMRP不同的底物特異性,。不同于RNase P通過識別底物tRNA前體的三維結(jié)構(gòu)特征進行催化，它僅識別一段短的單鏈RNA片段,，并且具有一定的序列特異性,。 RNaseMRP的RNA催化亞基和端粒酶的RNA亞基是目前細胞核內(nèi)唯一的兩個被廣泛接受并驗證的與人類遺傳疾病緊密相關的非編碼RNA分子，該項研究工作為理解RNaseMRP的催化機理以及突變導致的致病機理提供了堅實的基礎,。 該研究受到國家自然科學基金委,、上海市科委、上海市教委上海高水平地方高校創(chuàng)新團隊等資助,；該研究還得到了精準醫(yī)學研究院電鏡平臺,、質(zhì)譜平臺和蛋白質(zhì)平臺等技術平臺的大力支持。精準醫(yī)學研究院蘭鵬飛研究員為該論文的第一作者,，雷鳴研究員和武健研究員為文章的通訊作者,。上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院為文章唯一完成單位，所有研究工作均在精準醫(yī)學研究院完成,。 論文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/24/science.abc0149 | |||||||||
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