7月1日,，附屬瑞金醫(yī)院急診科楊之濤副主任醫(yī)師,、消化外科研究所于穎彥教授和朱正綱教授在《InternationalJournalofBiologicalSciences》在線發(fā)表了題為 “Glucocorticoids improve severe or critical COVID-19 through activating ACE2and reducing IL-6levels”（糖皮質(zhì)激素通過激活A(yù)CE2并抑制白介素6水平改善重型及危重型COVID-19）的研究成果,。
眾所周知,，造成此次全球范圍大爆發(fā)的COVID-19是由SARS-CoV-2通過與人體細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）相結(jié)合而感染人體細(xì)胞的,。而ACE2在生理情況下是維持呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及重要器官功能平衡的保護(hù)酶,。大量SARS-CoV-2入侵機(jī)體時(shí),，使ACE2在短時(shí)間內(nèi)被耗竭，喪失了對機(jī)體呼吸系統(tǒng),、心血管系統(tǒng)等重要器官的保護(hù)作用,，患者可以快速出現(xiàn)惡化與多器官功能衰竭?；谝陨显?，對患者給予ACE2激活可能成為治療的選擇之一。為此,，瑞金醫(yī)院的科研人員在COVID-19爆發(fā)后迅速啟動了ACE2激活劑的藥物篩選與驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),，他們利用藥物重定位策略,，首先利用公共數(shù)據(jù)庫內(nèi)高表達(dá)ACE2和低表達(dá)ACE2細(xì)胞株的顯著差異基因譜作為輸入數(shù)據(jù)集，通過計(jì)算機(jī)模擬篩選,，找到一組（20種）能夠?qū)е翧CE2高與ACE2低兩組細(xì)胞之間的差異基因表達(dá)譜的潛在ACE2激動劑,，其中糖皮質(zhì)激素類藥物位列其中?？蒲腥藛T將這一發(fā)現(xiàn)在第一時(shí)間與武漢援鄂醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的一線救治醫(yī)師進(jìn)行討論,。當(dāng)時(shí)，國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》已經(jīng)出臺,，對于糖皮質(zhì)激素類藥物治療重型,、危重型患者的推薦等級尚不高，臨床應(yīng)用尚有爭議,。而瑞金醫(yī)院大后方基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)的這一重要發(fā)現(xiàn)無疑使得在重癥患者救治中可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素提供了重要的理論支撐,。
在疫情最嚴(yán)重時(shí)期交通、采購極為不便的條件下,，研究團(tuán)隊(duì)克服重重困難,，盡最大可能購買到9種化合物進(jìn)行了體外細(xì)胞學(xué)藥效驗(yàn)證研究。他們用低劑量的化合物分別處理人上消化道上皮細(xì)胞系（GES-1）和人單核細(xì)胞系（THP-1）,，然后檢測了藥物對ACE2的活化作用以及對細(xì)胞因子白介素6（IL-6）的抑制作用發(fā)現(xiàn),，在臨床常用的糖皮質(zhì)激素中，能顯著激活A(yù)CE2表達(dá)并且抑制巨噬細(xì)胞分泌IL-6的藥物以氫化可的松最強(qiáng),，其次是潑尼松龍,、地塞米松和甲基潑尼松龍。低劑量的糖皮質(zhì)激素對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6均有不同程度的抑制作用,，但以地塞米松作用最強(qiáng),，其次是氫化可的松、甲基潑尼松龍,、曲安西龍和潑尼松龍,。該項(xiàng)研究在國際上首次揭示了低劑量糖皮質(zhì)激素能夠救治重癥COVID-19患者是通過激活A(yù)CE2、抑制IL-6這一重要分子機(jī)制,。
截止到6月30日,，全球COVID-19發(fā)病人數(shù)已經(jīng)超過1100多萬，病死率約5%,。但迄今針對COVID-19病原體尚無特效藥物,，對重癥患者的治療手段主要還是依賴對重要臟器的保護(hù)及支持治療。各國科研人員都在加緊治療藥物的研究,。就在6月16日,，以牛津大學(xué)為首的英國醫(yī)療救治團(tuán)隊(duì)發(fā)布了一項(xiàng)尚未刊出的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果，提出糖皮質(zhì)激素地塞米松6mg/d是重癥COVID-19的救命藥物,，這一結(jié)果迅速被世界衛(wèi)生組織作為重要進(jìn)展給予公布,。英國救治團(tuán)隊(duì)發(fā)布的臨床試驗(yàn)結(jié)果支持了我院援鄂醫(yī)療隊(duì)的成功救治成果,，但他們尚沒有公布其確切的分子機(jī)制，而本項(xiàng)研究成果的發(fā)表無疑對今后重癥患者的救治提供了重要用藥參考依據(jù),。
瑞金醫(yī)院援鄂醫(yī)療隊(duì)員們在實(shí)際救治COVID-19重癥患者時(shí)是參照國家衛(wèi)健委發(fā)布的指南（試行第七版）,，采用了小劑量甲基潑尼松龍。9例病情持續(xù)惡化的重癥患者,，都接受了8天以內(nèi)小劑量糖皮質(zhì)激素治療,，其中有7人在治療后復(fù)查臨床數(shù)項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)（包括IL-6）及胸部CT均有明顯改善。臨床實(shí)踐中已經(jīng)顯示小劑量糖皮質(zhì)激素在新冠肺炎救治中的有效性和安全性,。同時(shí),，瑞金醫(yī)院的基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)通過對臨床常用的幾種糖皮質(zhì)激素的體外細(xì)胞學(xué)藥效研究顯示，從對上皮細(xì)胞ACE2的激活作用與對巨噬細(xì)胞IL-6的抑制作用兩方面綜合考量,，以小劑量氫化可的松療效最優(yōu),，但潑尼松龍、地塞米松及甲基潑尼松龍均有一定療效,。暨氫化可的松對激活A(yù)CE2和抑制IL-6的作用強(qiáng)于其他糖皮質(zhì)激素,。基于實(shí)驗(yàn)研究以及糖皮質(zhì)激素類藥物的等效劑量換算原則認(rèn)為,，氫化可的松（100-200mg/d）或地塞米松（3-6mg/d）能夠通過激活A(yù)CE2并抑制“細(xì)胞因子風(fēng)暴”而有效地治療重癥COVID-19,。
該研究論著是由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院第四批援鄂醫(yī)療隊(duì)員、急診科楊之濤醫(yī)師,、瑞金醫(yī)院消化外科研究所的于穎彥教授和朱正綱教授為共同通訊作者,，普外科博士研究生向臻和援鄂醫(yī)療隊(duì)員重癥醫(yī)學(xué)科劉嘉琳醫(yī)師及醫(yī)院感染管理科的石大可醫(yī)師為共同第一作者。本研究是瑞金醫(yī)院援鄂醫(yī)療隊(duì)救治一線醫(yī)師與后方基礎(chǔ)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)緊密合作共同努力的成果,。
