1月4日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院吳英理課題組在《自然-通訊》（Nature Communications）發(fā)表了題為《靶向USP47克服酪氨酸激酶抑制劑耐藥和清除慢性粒細(xì)胞白血病干/祖細(xì)胞》（Targeting USP47 overcomes tyrosine kinase inhibitor resistance and eradicates leukemia stem/progenitor cells in chronic myelogenous leukemia）的研究論文，報(bào)道了課題組的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)：抑制去泛素化蛋白酶USP47可在體外和小鼠體內(nèi)克服慢性粒細(xì)胞白血病（CML）細(xì)胞對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐受性，同時(shí)清除CML干/祖細(xì)胞，證明了USP47是一個(gè)新的慢性粒細(xì)胞白血病治療靶點(diǎn)。
CML是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著靶向藥物伊馬替尼及二代TKI在CML的應(yīng)用，顯著改善了CML患者的生存期。但是，耐藥問題在臨床治療中十分突出，尤其是攜帶T315I等突變的BCR-ABL蛋白引起的耐藥；同時(shí)，對(duì)TKI不敏感的CML干細(xì)胞也是導(dǎo)致耐藥和復(fù)發(fā)的重要原因，導(dǎo)致TKI無法根治CML。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)解決上述問題顯得尤為迫切。課題組發(fā)現(xiàn)USP47在CML細(xì)胞中高表達(dá)，抑制USP47顯著延長(zhǎng)了CML白血病小鼠的生存時(shí)間，克服伊馬替尼耐藥（包括T315I突變引起的）。尤其是，抑制USP47可以在體外和小鼠體內(nèi)顯著減少CML的干/祖細(xì)胞水平。在此過程中，課題組還發(fā)現(xiàn)YB-1是USP47新的底物，USP47通過穩(wěn)定YB-1調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)過程，從而促進(jìn)CML細(xì)胞及干/祖細(xì)胞的增殖和存活。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院吳英理教授為該論文的通訊作者，附屬瑞金醫(yī)院的周勵(lì)主任醫(yī)師和醫(yī)學(xué)院陳國(guó)強(qiáng)教授為該論文的共同通訊作者，實(shí)驗(yàn)師雷虎為該論文的第一作者、助理研究員徐含章，博士研究生單惠莊為該論文的共同第一作者。該研究為最終治愈CML提供了新的靶點(diǎn)，為相關(guān)小分子抑制劑的開發(fā)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金面上及青年項(xiàng)目、國(guó)家蛋白質(zhì)研究計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)的支持。
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