3月2日,，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism在線發(fā)表了附屬第六人民醫(yī)院糖尿病研究所劉軍力課題組的研究成果“The Phytochemical Hyperforin Triggers Thermogenesis in Adipose Tissue via a Dlat-AMPK Signaling Axis to Curb Obesity”。研究者通過(guò)CMAP基因組系統(tǒng)關(guān)聯(lián)技術(shù)（Connectivity Map）技術(shù),，發(fā)現(xiàn)從我國(guó)中藥材貫葉連翹中可提取化合物—貫葉金絲桃素(Hyperforin,，HPF)，可以通過(guò)促進(jìn)脂肪組織產(chǎn)熱,，從而有效減重并改善代謝,。研究人員使用有限水解酶質(zhì)譜法鑒定出Dlat為HPF的直接分子靶標(biāo)，并且揭示它對(duì)HPF介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱有至關(guān)重要的作用,。
近年研究發(fā)現(xiàn),，脂肪細(xì)胞在冷刺激條件下會(huì)引發(fā)產(chǎn)熱。研究人員希望開發(fā)一種可以直接靶向脂肪組織模擬這種生理產(chǎn)熱的藥物,，有效抑制高脂飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生的肥胖癥,。該研究中遇到的最大挑戰(zhàn)是：傳統(tǒng)的藥物研究策略主要基于明確的單一靶點(diǎn)，但是“脂肪直接受冷刺激引起產(chǎn)熱”的詳細(xì)機(jī)制未知,，藥物靶點(diǎn)不明,，傳統(tǒng)研究手段因而受到限制。
劉軍力課題組研究人員將CMAP基因組系統(tǒng)關(guān)聯(lián)技術(shù)（Connectivity Map）應(yīng)用于該問題的研究中,。區(qū)別于基于“單一靶點(diǎn)”的傳統(tǒng)方法,，CMAP技術(shù)同時(shí)靶向批量的基因變化來(lái)研究促進(jìn)脂肪產(chǎn)熱小分子?；谠摷夹g(shù),，研究人員篩選得到一種天然小分子HPF,。研究者發(fā)現(xiàn)，HPF可以有效促進(jìn)肥胖小鼠脂肪產(chǎn)熱并降低體重,，而且它的作用機(jī)制并不依賴神經(jīng)系統(tǒng)和β3-AR受體,，通過(guò)激活A(yù)MPK/PGC1α，促進(jìn)Ucp1等產(chǎn)熱基因的表達(dá),，毒副作用低,。
探究活性化合物的直接作用靶點(diǎn)一直是本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究人員利用蛋白酶K水解蛋白容易被干擾的特點(diǎn),，發(fā)展了基于質(zhì)譜學(xué)的小分子靶點(diǎn)研究技術(shù)—有限水解酶質(zhì)譜法（LiP-SMap）,。該策略相對(duì)于以往研究小分子靶點(diǎn)的方法更加簡(jiǎn)易便捷，可操作性高,?；谠摬呗裕芯咳藛T篩選得到HPF的直接作用靶蛋白二氫脂酰胺S-乙?；D(zhuǎn)移酶（dihydrolipoamide S-acetyltransferase, Dlat）,。Dlat在脂肪產(chǎn)熱和脂質(zhì)調(diào)控中的作用在此前鮮有報(bào)道。課題組研究人員通過(guò)毛細(xì)管電泳實(shí)驗(yàn)分析,，發(fā)現(xiàn)Dlat與HPF結(jié)合Kd值為578nM,，Autodocking實(shí)驗(yàn)也證明HPF主要結(jié)合在Dlat的（I）結(jié)構(gòu)域。研究人員通過(guò)分析包含697,734個(gè)個(gè)體的歐洲人群GWAS數(shù)據(jù)庫(kù),，發(fā)現(xiàn)Dlat的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（rs10891314）與肥胖的發(fā)生密切相關(guān),，而且Dlat的易感變異位點(diǎn)正好位于它的（I）結(jié)構(gòu)域。在脂肪組織中敲低Dlat蛋白能夠抑制HPF給藥引起的體重減低和AMPK激活,。
白色脂肪棕色化和脂肪組織產(chǎn)熱是維持機(jī)體能量平衡的重要生理活動(dòng),，當(dāng)機(jī)體脂肪產(chǎn)熱能力發(fā)生衰減，則會(huì)誘發(fā)肥胖和糖尿病,。此項(xiàng)研究深化了本領(lǐng)域?qū)τ谥咀厣椭井a(chǎn)熱的認(rèn)知,，為抗肥胖癥開辟一條全新研究方向：靶向“脂肪組織直接受冷刺激并誘發(fā)的產(chǎn)熱”，有可能降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),，未來(lái)針對(duì)新藥先導(dǎo)化合物HPF進(jìn)一步研究,，有望開發(fā)出更加有效安全的抗糖尿病抗肥胖新藥。
據(jù)悉,，附屬第六人民醫(yī)院陳素貞博士為本文共同第一作者和共同通訊作者,；附屬第六人民醫(yī)院研究員劉軍力博士為本文通訊作者和第一作者；附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科韓峻峰主任和中國(guó)藥科大學(xué)徐曉軍教授也作為共同通訊作者參與研究工作,；中國(guó)藥科大學(xué)劉筱筱博士生,、中國(guó)科學(xué)院蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）彭超研究員、上海師范大學(xué)譚暢博士以及第六人民醫(yī)院糖尿病研究所孫洪林博士生作為共一作者參與課題研究,。
