2021年3月5 日，國際期刊《Circulation》在線發(fā)表了附屬兒童醫(yī)學中心張浩課題組題為“Suppression of Myocardial HIF-1α Compromises Metabolic Adaptation and Impairs Cardiac Function in Patients with Cyanotic Congenital Heart Disease During Puberty”的研究成果。（https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051937）。
先天性心臟病是我國首位出生缺陷疾病。部分患兒由于存在嚴重的心臟解剖畸形，心內動脈和靜脈血發(fā)生混合，因此出現(xiàn)全身發(fā)紫發(fā)紺的表現(xiàn)，稱為“紫紺先心病”。由于心臟畸形較復雜或者患兒家庭經(jīng)濟條件所限，約20%的紫紺先心病患兒未能或無法接受根治手術，長期處于慢性低氧狀態(tài)。隨著年齡增長，此類患兒很容易發(fā)生心衰，給家庭和社會造成沉重負擔。
課題組針對紫紺先心患兒處于慢性低氧這一基本病理生理特征，通過一系列臨床和基礎實驗，發(fā)現(xiàn)青春期胰島素抵抗導致的心臟能量代謝紊亂可能是紫紺患兒發(fā)生心衰的關鍵機制，并首次提出胰島素增敏劑吡格列酮可用來治療紫紺先心病患者的心衰。
正常情況下，心臟的能量主要來源于脂肪酸。通過構建慢性低氧動物模型，研究發(fā)現(xiàn)心臟在慢性低氧下轉變?yōu)橐云咸烟谴x為主的能量模式，以維持正常心臟功能。進一步的心臟特異性基因敲除小鼠和代謝流實驗結果表明，低氧誘導因子1α（HIF-1α）是驅動該重要適應性代謝轉變的關鍵蛋白。
進一步的動物實驗證實，青春期胰島素抵抗會影響心肌HIF-1α的表達水平，進而導致慢性低氧下HIF-1α驅動的適應性代謝出現(xiàn)障礙，ATP合成減少，最終導致心功能受損。上述的動物實驗結果也在臨床隊列中得到驗證。研究還進一步發(fā)現(xiàn)可利用臨床上常用的降糖藥物吡格列酮改善青春期胰島素敏感性，從而維持HIF-1α驅動的適應性低氧代謝模式，抵消青春期胰島素抵抗帶來的不良影響。
青春期胰島素抵抗削弱低氧心肌適應性代謝并導致心功能下降，吡格列酮可減輕胰島素抵抗并改善心功能
本研究將心臟能量代謝和特殊疾病人群的青春期發(fā)育相結合，為紫紺先心病相關的心衰治療帶來新的見解。研究發(fā)現(xiàn)對于先心病的治療可能具有重要的臨床和公共衛(wèi)生意義。對于來自醫(yī)療資源欠發(fā)達地區(qū)的未能或始終無法手術的紫紺先心病患兒，應用吡格列酮可能有助于心功能的維持并提高其遠期存活率。
該研究受到國家杰出青年科學基金（81525002）、國家自然基金委區(qū)域創(chuàng)新聯(lián)合基金（U20A2018）、上海揚帆計劃（20YF1428700）等資助。上海兒童醫(yī)學中心劉一為、中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院羅啟鵬和蘇展豪為共同第一作者，上海兒童醫(yī)學中心張浩和中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院晏馥霞為共同通訊作者。
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《Circulation》（循環(huán)）雜志由美國心臟病學會主辦，是目前心血管領域最為權威的國際性學術雜志。雜志涉及內容包括心血管內科、外科和基礎醫(yī)學研究，所發(fā)表的論著均代表了學科最為前沿的研究成果。期刊影響因子（IF）目前為23，是心血管領域IF最高的期刊。
