2021年4月23日，上海交通大學基礎醫(yī)學院生化與分子細胞生物學系童雪梅研究員課題組、上海市免疫學研究所李斌研究員課題組和上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院陳寒蓓主任醫(yī)師等合作在Gastroenterology雜志在線發(fā)表題為MondoA-TXNIP axis maintains regulatory T cell identity and function in colorectal cancer microenvironment的研究論文，揭示MondoA-TXNIP調(diào)控結(jié)直腸癌微環(huán)境Treg細胞代謝模式和功能的新作用。
結(jié)直腸癌是全球發(fā)生率第二、死亡率第三的惡性腫瘤。調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)是一類免疫負向調(diào)控細胞，在結(jié)直腸腫瘤微環(huán)境中高度浸潤，是構(gòu)成免疫抑制微環(huán)境的主要細胞亞群之一，因此作為腫瘤免疫治療的重要靶標受到廣泛關(guān)注。結(jié)直腸癌浸潤Treg細胞感應低氧、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏、酸性環(huán)境等多重壓力，呈現(xiàn)出代謝模式和生理功能的高度異質(zhì)性，然而，腫瘤微環(huán)境代謝信號如何影響結(jié)直腸癌浸潤Treg群體的異質(zhì)性仍有待闡明。
童雪梅研究團隊通過分析單細胞測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌浸潤Treg細胞糖酵解活性增強，深入探究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌浸潤Treg細胞下調(diào)MondoA-TXNIP轉(zhuǎn)錄調(diào)控軸功能，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白Glut1表達和細胞膜定位，誘導高糖酵解代謝模式下的Th17-like Treg細胞，削弱其免疫抑制功能，進一步促進Th17型炎癥，抑制CD8+T細胞的抗腫瘤功能，并最終促進結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展（圖1）。
圖1MondoA-TXNIP調(diào)控結(jié)直腸癌微環(huán)境Treg細胞代謝、功能和腫瘤進程。
結(jié)直腸癌免疫檢查點抑制劑療法在錯配修復缺陷的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性亞型患者中顯示出較好的療效，而占據(jù)結(jié)直腸癌病人80-90%的微衛(wèi)星穩(wěn)定性亞型患者對于腫瘤免疫治療幾乎不響應，已有報道顯示微衛(wèi)星穩(wěn)定性的結(jié)直腸癌中Th17細胞大量富集。童雪梅團隊這項工作證實靶向IL-17A的anti-IL17A抗體治療能顯著抑制結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展，并且anti-IL-17A抗體聯(lián)合anti-PD-1抗體治療效果更佳。研究團隊創(chuàng)新性地探索了靶向炎癥的中和抗體和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的的新方案，為微衛(wèi)星穩(wěn)定性亞型的結(jié)直腸癌病人從腫瘤免疫治療中獲益提供了可能的新干預靶點。該項研究得到MondoA基因發(fā)現(xiàn)者、美國猶他大學Don Ayer教授的來信祝賀和高度評價。
上海交通大學基礎醫(yī)學院博士后盧穎、上海市免疫學研究所博士后李揚揚為該研究論文的共同第一作者，此項研究得到上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院等單位的大力協(xié)助，通訊作者為童雪梅研究員、李斌研究員和陳寒蓓主任醫(yī)師。該研究工作獲得了上海市科學技術(shù)委員會科學基金委、國家自然科學基金委、國家重點研發(fā)計劃等資助。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.04.041
