近日，國際著名期刊《eLife》正式發(fā)表了國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心傅啟華教授團(tuán)隊和張臻研究員團(tuán)隊的合作研究成果“ SORBS2 is a genetic factor contributing to cardiac malformation of 4q deletion syndrome patients."（https://elifesciences.org/articles/67481）。《eLife》在同期刊發(fā)報道“Researchers identify gene linked to congenital heart disease”（https://elifesciences.org/for-the-press/6448b9f1/researchers-identify-gene-linked-to-congenital-heart-disease）。傅啟華課題組長期從事先天性心臟病(先心病)的遺傳學(xué)研究，前期通過檢測先心病人中拷貝數(shù)變異情況，發(fā)現(xiàn)4號染色體長臂(4q35.1)片段缺失與先心病相關(guān)。與已報道的多數(shù)4q片段缺失不同，這些4q末端缺失多不包含已知的先心病致病基因，因此推測該缺失片段中可能包括新的先心病致病基因。2012年曾有文獻(xiàn)報道一例罕見的4q小片段缺失病例，提示其中的SORBS2基因可能與先心病相關(guān)。然而，之后沒有更多證據(jù)證實或否認(rèn)SORBS2與先心病的關(guān)聯(lián)。為此，傅啟華與張臻課題組合作，通過胚胎干細(xì)胞定向分化體系、Sorbs2敲除小鼠模型以及先心病患者靶向測序等多個研究途徑來確認(rèn)SORBS2缺失的致病性。研究發(fā)現(xiàn)，敲低SORBS2不僅可造成心肌細(xì)胞外形和肌節(jié)結(jié)構(gòu)改變，而且可以影響心臟祖細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致分化生成的心肌數(shù)目減少；在Sorbs2敲除小鼠中，發(fā)現(xiàn)房間隔缺損或雙房間隔等房間隔發(fā)育異常表型。課題組的進(jìn)一步研究，解析了體外細(xì)胞分化模型和小鼠胚胎中SORBS2敲低或缺失導(dǎo)致的基因表達(dá)及蛋白水平的改變，闡明了SORBS2功能缺失導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生的分子機(jī)制。
先天性心臟病是最常見的出生缺陷，是現(xiàn)階段面臨的重大公共衛(wèi)生問題。然而先天性心臟病是多基因疾病，個案的發(fā)病原因往往難以確定。要解決這一難題，首先需要盡可能地發(fā)現(xiàn)先心病相關(guān)基因，尤其是常規(guī)遺傳研究方法難以發(fā)現(xiàn)的弱效致病基因。SORBS2缺失與先心病的可能關(guān)聯(lián)在近十年里一直沒有明確證明，這項研究從疾病群體、動物以及細(xì)胞水平提供了多重證據(jù)，證實了SORBS2是先心病的致病基因并闡明了其致病機(jī)制，這為更多地發(fā)現(xiàn)先心病的弱效致病基因提供了借鑒。此外，課題組在少數(shù)SORBS2敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)存在雙房間隔畸形。雙房間隔畸形是一種極為罕見的心臟畸形，被認(rèn)為與反常性血栓栓塞(paradoxical thromboembolism)的發(fā)生相關(guān)，然而畸形發(fā)生原因不明。該發(fā)現(xiàn)為這一畸形的發(fā)生提供了可能的解釋。
