動物包括小鼠和人類均具有非常強(qiáng)大的嗅覺能力，能識別并辨別外界環(huán)境中數(shù)以萬億計(jì)的不同氣味分子，也能整合多種氣味信息形成復(fù)合的嗅覺感知（比如花的香氣）。這種強(qiáng)大的能力同時(shí)依賴于嗅覺神經(jīng)元亞群的多樣性，以及其中嗅覺受體表達(dá)的精確性。而嗅覺神經(jīng)元亞群可以由其中表達(dá)的嗅覺受體家族所決定，迄今發(fā)現(xiàn)的嗅覺受體家族主要由兩大類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）組成：經(jīng)典的氣味受體家族（Odorant receptors，OR受體）和非經(jīng)典的痕量胺相關(guān)受體（Trace amine-associated receptors，TAAR受體）。然而，表達(dá)不同嗅覺受體家族的嗅覺神經(jīng)元亞群命運(yùn)決定的分子機(jī)制還不清楚，這些神經(jīng)元亞群中嗅覺受體基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制也還有待深入研究。
近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李乾研究員團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上在線發(fā)表了題為“Coordination of two enhancers drives expression of olfactory trace amine-associated receptors”的研究論文，以TAAR嗅覺子系統(tǒng)為研究模型，對TAAR嗅覺神經(jīng)元亞群的發(fā)育及其中TAAR受體基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行解析，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的增強(qiáng)子，能非常特異地調(diào)控整個(gè)TAAR受體基因家族的表達(dá)。
相比于小鼠嗅覺系統(tǒng)中1000多種經(jīng)典的OR受體，TAAR受體只有15種，且TAAR受體在人類中也有一定保守性，因此TAAR嗅覺子系統(tǒng)為研究嗅覺神經(jīng)元亞群的發(fā)育機(jī)制提供了一個(gè)很好的模式系統(tǒng)。
所有的TAAR受體基因在10號染色體上形成一個(gè)約200 kb的TAAR基因簇，它們以染色體中的位置順序命名（從Taar1至Taar9）。研究人員通過構(gòu)建基因敲入小鼠，獲得富集的TAAR神經(jīng)元進(jìn)行ATAC-seq分析，發(fā)現(xiàn)了TAAR基因簇中兩個(gè)新的增強(qiáng)子，分別命名為1號TAAR增強(qiáng)子（TAAR enhancer 1）和2號TAAR增強(qiáng)子（TAAR enhancer 2），這兩個(gè)增強(qiáng)子在胎盤哺乳動物（包括人類）中都是非常保守的。進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)顯示，敲除任意一個(gè)增強(qiáng)子均會導(dǎo)致部分特異TAAR嗅覺神經(jīng)元的消失，而同時(shí)敲除兩個(gè)增強(qiáng)子則會導(dǎo)致所有TAAR嗅覺神經(jīng)元的喪失，而對OR嗅覺神經(jīng)元沒有任何影響，提示這兩個(gè)增強(qiáng)子協(xié)同作用，從而特異調(diào)控了整個(gè)TAAR受體基因表達(dá)及整個(gè)TAAR嗅覺神經(jīng)元亞群的發(fā)育（圖1）。此外，研究人員通過構(gòu)建兩個(gè)TAAR增強(qiáng)子的轉(zhuǎn)基因小鼠，證實(shí)了這兩個(gè)增強(qiáng)子的充分性和特異性。該研究工作為理解嗅覺神經(jīng)元亞群的發(fā)育和其中嗅覺受體基因家族表達(dá)調(diào)控提供了新的思路。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院助理研究員費(fèi)愛梅和博士生吳婉清、哈佛大學(xué)譚隆志博士（現(xiàn)美國斯坦福大學(xué)博士后）、中科院腦智卓越中心博士生唐騁為本文共同第一作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李乾研究員為本文通訊作者。中科院腦智卓越中心楊輝研究員、美國哈佛醫(yī)學(xué)院Stephen D. Liberles教授、美國布朗大學(xué)Gilad Barnea教授、美國哈佛大學(xué)謝曉亮教授（現(xiàn)入職北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心）和Florian Engert教授給予了重要支持和幫助。該研究得到國家自然科學(xué)基金、上海市科委和上海市教委項(xiàng)目的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23823-4
Working model
兩個(gè)新發(fā)現(xiàn)的增強(qiáng)子（藍(lán)色和紅色標(biāo)記）調(diào)控了整個(gè)TAAR嗅覺受體基因家族（淺綠色標(biāo)記，其中Taar1不在嗅覺神經(jīng)元中表達(dá)而用灰色標(biāo)記）的表達(dá)
