動物包括小鼠和人類均具有非常強大的嗅覺能力,，能識別并辨別外界環(huán)境中數(shù)以萬億計的不同氣味分子,，也能整合多種氣味信息形成復合的嗅覺感知（比如花的香氣）,。這種強大的能力同時依賴于嗅覺神經(jīng)元亞群的多樣性，以及其中嗅覺受體表達的精確性,。而嗅覺神經(jīng)元亞群可以由其中表達的嗅覺受體家族所決定,，迄今發(fā)現(xiàn)的嗅覺受體家族主要由兩大類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）組成：經(jīng)典的氣味受體家族（Odorant receptors,，OR受體）和非經(jīng)典的痕量胺相關(guān)受體（Trace amine-associated receptors，TAAR受體）,。然而,，表達不同嗅覺受體家族的嗅覺神經(jīng)元亞群命運決定的分子機制還不清楚，這些神經(jīng)元亞群中嗅覺受體基因表達的調(diào)控機制也還有待深入研究,。
近日,，上海交通大學醫(yī)學院李乾研究員團隊在Nature Communications上在線發(fā)表了題為“Coordination of two enhancers drives expression of olfactory trace amine-associated receptors”的研究論文，以TAAR嗅覺子系統(tǒng)為研究模型,，對TAAR嗅覺神經(jīng)元亞群的發(fā)育及其中TAAR受體基因表達的調(diào)控機制進行解析,，發(fā)現(xiàn)了兩個新的增強子，能非常特異地調(diào)控整個TAAR受體基因家族的表達,。
相比于小鼠嗅覺系統(tǒng)中1000多種經(jīng)典的OR受體,，TAAR受體只有15種，且TAAR受體在人類中也有一定保守性,，因此TAAR嗅覺子系統(tǒng)為研究嗅覺神經(jīng)元亞群的發(fā)育機制提供了一個很好的模式系統(tǒng),。
所有的TAAR受體基因在10號染色體上形成一個約200 kb的TAAR基因簇，它們以染色體中的位置順序命名（從Taar1至Taar9）,。研究人員通過構(gòu)建基因敲入小鼠,，獲得富集的TAAR神經(jīng)元進行ATAC-seq分析，發(fā)現(xiàn)了TAAR基因簇中兩個新的增強子,，分別命名為1號TAAR增強子（TAAR enhancer 1）和2號TAAR增強子（TAAR enhancer 2）,，這兩個增強子在胎盤哺乳動物（包括人類）中都是非常保守的。進一步的功能實驗顯示,，敲除任意一個增強子均會導致部分特異TAAR嗅覺神經(jīng)元的消失，而同時敲除兩個增強子則會導致所有TAAR嗅覺神經(jīng)元的喪失,，而對OR嗅覺神經(jīng)元沒有任何影響,，提示這兩個增強子協(xié)同作用，從而特異調(diào)控了整個TAAR受體基因表達及整個TAAR嗅覺神經(jīng)元亞群的發(fā)育（圖1）,。此外,，研究人員通過構(gòu)建兩個TAAR增強子的轉(zhuǎn)基因小鼠，證實了這兩個增強子的充分性和特異性,。該研究工作為理解嗅覺神經(jīng)元亞群的發(fā)育和其中嗅覺受體基因家族表達調(diào)控提供了新的思路,。
上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院助理研究員費愛梅和博士生吳婉清、哈佛大學譚隆志博士（現(xiàn)美國斯坦福大學博士后）,、中科院腦智卓越中心博士生唐騁為本文共同第一作者,。上海交通大學醫(yī)學院李乾研究員為本文通訊作者。中科院腦智卓越中心楊輝研究員,、美國哈佛醫(yī)學院Stephen D. Liberles教授,、美國布朗大學Gilad Barnea教授,、美國哈佛大學謝曉亮教授（現(xiàn)入職北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心）和Florian Engert教授給予了重要支持和幫助。該研究得到國家自然科學基金,、上海市科委和上海市教委項目的資助,。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23823-4
Working model
兩個新發(fā)現(xiàn)的增強子（藍色和紅色標記）調(diào)控了整個TAAR嗅覺受體基因家族（淺綠色標記，其中Taar1不在嗅覺神經(jīng)元中表達而用灰色標記）的表達
